Posibles Ventajas del Uso de Aliskiren en el Tratamiento de la Hipertensión Arterial

• AUTOR : Rashid H, Mende C
• TITULO ORIGINAL : The Role of Direct Renin Inhibition in Clinical Practice: Focus on Combination Therapy
• CITA : American Journal of Cardiovascular Drugs 11(5):303-315, 2011
• MICRO : Aliskiren, un inhibidor directo de la renina, es eficaz como antihipertensivo, solo o en combinación con otros agentes, y mejora la albuminuria en pacientes con nefropatía diabética.

Introducción

La hipertensión arterial (HTA) es un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular (CV) y enfermedad renal. A partir de valores de 115/75 mm Hg, este riesgo se duplica con cada aumento de 20/10 mm Hg. Además, el riesgo de HTA en la mediana edad es elevado; una persona normotensa a los 55 años tiene un riesgo de 90% de presentar HTA en algún momento de su vida. El objetivo del tratamiento es disminuir las complicaciones de la HTA. Pese a la disponibilidad de 11 clases distintas de antihipertensivos y más de 200 fármacos o combinaciones, alrededor de la mitad de los adultos hipertensos y más de un tercio de los tratados tienen valores elevados de presión arterial (PA) (> 140/90 mm Hg). Incluso, muchos pacientes solo logran los objetivos terapéuticos con el uso de múltiples fármacos.

Una causa de la falta de control adecuado de la PA podría ser el bloqueo incompleto de los tres sistemas principales que intervienen en la HTA: el sistema simpático, el sistema renal regulador de la sal y el agua, y el sistema de renina-angiotensina-aldosterona (SRAA); este último es el blanco terapéutico de diversos fármacos. La activación del SRAA es una respuesta compensadora frecuente frente al tratamiento con diuréticos o bloqueantes de los canales de calcio (BCC). Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II) representan los mayores avances terapéuticos en la enfermedad CV. Los inhibidores directos de la renina (IDR), la clase de antihipertensivos más novedosa, actúan en un punto más precoz de la cascada del SRAA y se están evaluando en diversos estudios.

En este artículo se revisa el SRAA y se discuten los fundamentos y las pruebas clínicas relacionadas con el uso de la combinación de IECA y ARA II; se describe la llamada «regla del 10» relacionada con la disminución de la PA; se resumen los fundamentos del uso del primer IDR, aliskiren, en términos de eficacia antihipertensiva y capacidad de protección de órganos blanco, en especial en combinación con IECA o ARA II. Finalmente, se aportan recomendaciones sobre su uso en la práctica.

1. El sistema de renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

La renina es una aspartato proteasa secretada por las células yuxtaglomerulares renales, a partir de su precursor prorrenina. La renina cataliza el paso limitante de la conversión del angiotensinógeno a angiotensina I (Ang I), la cual es convertida en angiotensina II (Ang II) por la ECA. La Ang II también puede ser generada a partir de la catepsina G de los neutrófilos y la quimasa de los mastocitos. Cuando la Ang II se une a sus receptores, provoca vasoconstricción y estimula la liberación de aldosterona desde la corteza suprarrenal, lo que promueve la reabsorción de sodio en el riñón y la hipertrofia del músculo liso y los miocitos. Los IECA inhiben la conversión de Ang I en Ang II; los ARA II impiden la unión de Ang II con su receptor; y los IDR bloquean el paso limitante inicial de la cascada del SRAA, la conversión de angiotensinógeno en Ang I.

El aumento de la secreción de renina responde a una disminución en la presión de perfusión renal, una menor llegada de sodio al riñón y un aumento de la actividad del sistema simpático. Recientemente, se involucró a la prorrenina en el SRAA y con los efectos sobre el sistema CV y el daño de órgano blanco. Los niveles sistémicos de prorrenina son mayores que los de renina en los pacientes con diabetes (DBT) que en los no diabéticos. Se describió una activación no proteolítica de la prorrenina mediada por la unión a algún receptor específico que promovería la conversión de angiotensinógeno a Ang I.

Por su parte, la aldosterona tiene un papel independiente en la promoción de la enfermedad CV y renal. Los pacientes con HTA dependiente de aldosterona generalmente tienen niveles bajos de Ang II, mayor prevalencia de hipertrofia del ventrículo izquierdo (VI) y accidente cerebrovascular (ACV) en comparación con aquellos con HTA esencial. La aldosterona parece interferir con la liberación de óxido nítrico a partir del endotelio, lo que provoca disfunción endotelial.

2. Inhibición del SRAA con la combinación de IECA y ARA II

En los pacientes con niveles de PA > 20/10 mm Hg por encima de los objetivos terapéuticos y con comorbilidades que aumentan su riesgo CV, se recomienda un tratamiento antihipertensivo combinado. Se postuló la hipótesis de que el bloqueo del SRAA en dos puntos distintos, con un IECA y un ARA II aportaría beneficios terapéuticos adicionales.

Se demostraron beneficios del agregado de un ARA II a un IECA en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC), pero no en el infarto de miocardio (IM) complicado con disfunción sistólica del VI o IC o ambos. El estudio Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET) indicó que la combinación se asoció con mayor riesgo de síntomas de hipotensión, síncope y disfunción renal, sin aportar beneficios adicionales.

3. El efecto de los inhibidores directos de la renina sobre los componentes del SRAA y su uso potencial como terapia combinada

Es posible que el potencial terapéutico de la combinación de un IECA y un ARA II esté limitado por un aumento en la actividad plasmática de la renina y una supresión incompleta de la Ang II. Los IECA reducen los niveles de Ang II y esto estimula el aumento de la secreción de renina. Existe un incremento en los niveles de Ang I y su conversión a Ang II independiente de la vía de la ECA (fenómeno de escape de la ECA), estimulada por quimasa, catepsina G y enzima generadora de angiotensina sensible a quimostatina [CAGE]. Los ARA II inhiben selectivamente los receptores de angiotensina 1 (AT1) y bloquean solo del 70% al 75% de los sitios de unión disponibles para Ang II, la cual, además, puede ejercer sus efectos mediante los receptores AT1 y AT2. Los ARA II también interrumpen la retroalimentación negativa sobre la secreción renal de renina, lo que contribuye al aumento de sus niveles y actividad. El «fenómeno de escape de la aldosterona» aparece después de 6 meses del tratamiento con IECA y ARA II en hasta el 50% de los pacientes con HTA, DBT e insuficiencia renal crónica. Este fenómeno contribuye a la progresión del deterioro renal y se asoció con la aparición de resistencia a la insulina en pacientes con IC.

Con el tiempo surgieron datos acerca del papel de los niveles y actividad elevados de renina como factor de riesgo independiente para eventos CV y mortalidad, que sugieren que la combinación de IECA y ARA II no inhibe completamente el SRAA.

La característica de los IDR es que reducen directamente los niveles de renina, y así los de Ang I, Ang II y aldosterona. El primer IDR aprobado es aliskiren.

Los estudios sobre este agente indican que, como monoterapia, reduce la actividad plasmática de la renina y, en combinación, impide el aumento observado con IECA, ARA II, diuréticos o BCC. No se demostró un fenómeno de escape de la aldosterona en el corto o largo plazo con aliskiren, y diversos trabajos clínicos sobre la combinación de aliskiren con IECA o ARA II indicaron una disminución de los niveles plasmáticos o urinarios de aldosterona. Lo mismo se observó en el Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment (ALOFT), en el cual el aliskiren se administró en pacientes con tratamiento óptimo con IECA o ARA II y beta bloqueantes; en el Aliskiren in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes (AVOID), sobre aliskiren y losartán; y en el Aliskiren in Left Ventricular Hypertrophy (ALLAY).

4. Terapia antihipertensiva: «La regla del 10»

Si bien la «regla del 10» se usa mucho en la clínica, no hay publicaciones sobre ella. Según esta regla, cualquier agente antihipertensivo en una dosis inicial apropiada provocará un descenso en la PA sistólica de la 10 a 12 mm Hg respecto del placebo (regla del 10), y el agregado de un segundo o tercero provocará un descenso adicional de 5 a 6 mm Hg. Esto no sucede en caso de PA sistólica (PAS) inicial > 160/170 mm Hg, en donde el primer agente provocará un descenso mayor, de 20 a 30 mm Hg, y el agregado de un segundo o tercero solo logrará un descenso adicional de 5 a 6 mm Hg. El aliskiren seguiría la «regla del 10».

5. Indicios clínicos de la eficacia y seguridad de aliskiren en la hipertensión: la terapia combinada

En la HTA en estadios 1 o 2, los efectos antihipertensivos de aliskiren usado como monoterapia dependen de la dosis, y su eficacia es al menos comparable con la de los IECA y los ARA II y mayor que la de los diuréticos. La eficacia se observa tanto en hombres como en mujeres, independientemente de la edad y de la presencia de obesidad o síndrome metabólico.

Las secciones que siguen se refieren a estudios aleratorizados, a doble ciego, y controlados, acerca del uso de aliskiren en combinación con un IECA o un ARA II. También, se revisan brevemente los referidos a la combinación con diuréticos o con BCC, incluso en poblaciones añosas y, finalmente, se discute la incidencia de aumentos en los niveles de creatinina y potasemia en los pacientes tratados con aliskiren.

5.1. Aliskiren en combinación con un IECA

Si bien se esperaba que la combinación de aliskiren y de un IECA minimizara el fenómeno de escape de la ECA, surgió la duda acerca de si provocaría descensos aun mayores de la PA que el IECA solo. Un estudio con pacientes con HTA y DBT demostró mejores efectos antihipertensivos con la combinación de aliskiren y ramipril que con cualquiera de los dos por separado, especialmente en relación con la PAS. El efecto adverso (EA) más común con la combinación fue la cefalea; la tos fue menos frecuente en los tratados con aliskiren solo. La incidencia de hiperpotasemia (potasio > 6 mmol/l) fue similar con los tres tratamientos. Solo un paciente con la terapia combinada, 3 con aliskiren y 1 con ramipril presentaron niveles de creatinina > 176.8 µmol/l. No se detectaron alteraciones en el control glucémico asociadas con aliskiren.

5.2. Aliskiren en combinación con un ARA II

Dos estudios referidos a la combinación de aliskiren y valsartán demostraron mayor efecto antihipertensivo de la combinación que de los agentes por separado, especialmente en aquellos pacientes con HTA en estadio 2. En este caso el EA más frecuente de la combinación también fue la cefalea. Solo 2 pacientes tratados con la combinación presentaron potasemia > 6 mmol/l, y 4 niveles de creatinina > 176.8 µmol/l.

En el otro estudio que analizó la misma combinación, el EA más frecuente fue dolor de espalda; no hubo casos de hiperpotasemia, y solo un paciente mostró niveles de creatinina > 176.8 µmol/l con aliskiren solo.

Otro estudio analizó los efectos de esta combinación como tratamiento agregado a pacientes con HTA no controlada bajo tratamiento con 25 mg/día de hidroclorotiazida (HCTZ), lográndose mejores resultados con el agregado de la combinación que con el de cualquiera de los dos agentes solos. El EA más frecuente con la combinación fue el de mareos. Hubo 1 caso de hiperpotasemia (> 5.5 mmol/l) en los tratados con HCTZ más la combinación, y no se detectaron niveles plasmáticos elevados de creatinina.

5.3. Aliskiren en combinación con un diurético

Diversos estudios señalaron la eficacia de la combinación de aliskiren con HCTZ, tanto como tratamiento inicial de la HTA en estadios 1 o 2 como agregado en pacientes sin respuesta a ninguno de ellos por separado. Hubo más casos de hiperpotasemia con HCTZ sola que con la terapia combinada sola.

5.4. Aliskiren en combinación con BCC

Diversos estudios investigaron la combinación de aliskiren y amlodipina. Ellos demostraron una corrección más rápida de la PA que con cualquiera de los agentes por separado. Hubo menos pacientes que interrumpieran el tratamiento por edemas en el grupo tratado con la combinación que con amlodipina sola. Solo 1 paciente con la terapia combinada y 1 con aliskiren presentaron hiperpotasemia y solo 1 con la terapia combinada y 1 con amlodipina, niveles de creatinina > 176.8 µmol/l.

5.5. La terapia combinada con aliskiren en pacientes añosos

Un estudio comparó el uso de aliskiren y ramipril en el tratamiento de la HTA en pacientes > 65 años. Los resultados indicaron una mejor respuesta con aliskiren en términos de PAS (p = 0.02) y de PA diastólica (PAD) (p = 0.07). Los tratados con aliskiren tuvieron menos requerimientos de agregado de HCTZ o HCTZ más amlodipina que los tratados con ramipril. Se observaron niveles de potasio > 6 mmol/l en 4 pacientes con aliskiren y en 2 con ramipril, y niveles de creatinina > 176.8 µmol/L en 2 y 1 respectivamente.

Otro estudio más pequeño con pacientes > 55 años con HTA sistólica demostró que la combinación de aliskiren e HCTZ fue más eficaz que HCTZ sola para el control de la HTA, independientemente de la edad (> 75 o > 75 años).

5.6. Análisis conjuntos sobre los datos de niveles de potasio y creatinina

Los efectos de aliskiren sobre los niveles plasmáticos de potasio y creatinina fueron investigados en un análisis conjunto de estudios aleatorizados, a doble ciego, y controlados, que incluyó a 12 188 pacientes. De estos estudios, 8 duraron 8 semanas, y 4 duraron 26 a 52 semanas. Los estudios de corto plazo informaron frecuencias bajas de hiperpotasemia (> 5.5 mmol/l): 1.2% con aliskiren, 0.9% con HCTZ, 0.5% con aliskiren/HCTZ, 0.7% con ARA II, 3.4% con aliskiren/ARA II y 1.3% con placebo. En los estudios de largo plazo, dichas cifras fueron algo más altas: 3.6% con aliskiren, 3.7% con HCTZ, 3.3% con ARA II, y 1.9% con un IECA. En cuanto a niveles de creatinina > 176.8 µmol/l, su frecuencia en los estudios de corto plazo fue de 0.2% con aliskiren, 0.2% con ARA II, 0.7% con aliskiren/ARA II y 0% con HCTA, aliskiren/HCTZ o placebo. En los de largo plazo, estas cifras fueron de 0.3% con aliskiren, 0.7% con ARA II, 0.5% con un IECA y 0% con HCTZ. Cabe señalar que ninguno de los participantes tenía un deterioro renal significativo al inicio. Se encuentran en marcha estudios acerca de la morbilidad y mortalidad en poblaciones de mayo riesgo.

6. Indicios clínicos de la eficacia y seguridad de aliskiren más allá de la HTA: la terapia combinada con IECA o ARA II

Los estudios analizados se identificaron en una búsqueda en PubMed de estudios aleatorizados y controlados publicados en inglés; los términos de búsqueda fueron cardiovascular, renal y aliskiren. La búsqueda se orientó a terapias con aliskiren/IECA y aliskiren ARA II.

6.1. Protección renal

Dos estudios que analizaron la combinación de aliskiren con losartán e irbesartán indicaron que aliskiren se asocia con un descenso en la excreción urinaria de albúmina o en el índice urinario albúmina/creatinina, al parecer en forma independiente de sus efectos sobre la HTA. Se observó una relación lineal entre los aumentos de renina plasmática y la disminución de la albuminuria, lo que sugiere una inhibición más completa del SRAA. En la combinación con losartán se detectó hiperpotasemia en el 5% de los tratados con aliskiren y 5.7% de los que recibieron placebo y hubo niveles de creatinina > 176.8 µmol/l en el 12.4% y 18.2% respectivamente; en la combinación con irbesartán no se identificaron ninguna de las dos complicaciones.

6.2. Protección cardiovascular

La inhibición del SRAA es fundamental en el tratamiento de la IC. El estudio ALOFT analizó el agregado de aliskiren al tratamiento con IECA o ARA II y BB en pacientes con IC en clase funcional II a IV y con niveles de péptido natriurético atrial cerebral (BNP) > 100 pg/ml. Este último es un factor pronóstico de mayor riesgo de eventos en esta población. Si bien no hubo modificaciones significativas en la PA, los niveles de proBNP-amino terminal (NT-proBNP) disminuyeron notablemente. No hubo diferencias respecto de placebo en términos de seguridad.

Otro estudio, ALLAY, analizó los efectos de aliskiren en pacientes con HTA e hipertrofia del ventrículo izquierdo, asociada esta última con eventos cardíacos fatales y no fatales. En él los pacientes fueron tratados con aliskiren, losartán o ambos. Las tres estrategias redujeron significativamente el índice de masa del VI, y aliskiren resultó no inferior a losartán en este sentido. Si bien la combinación fue algo más eficaz, la diferencia no resultó estadísticamente significativa. No hubo diferencias en relación con los EA; las incidencias de hiperpotasemia y aumentos de creatinina fueron bajas con los tres tratamientos. Asimismo, en el ASPIRE el agregado de aliskiren en pacientes con IC secundaria a infarto de miocardio tratados con IECA o ARA II no aportó beneficios en términos de masa o función del VI e, incluso, se asoció con una mayor incidencia de EA, hiperpotasemia, hipotensión y disfunción renal.

7. Conclusiones

Habitualmente se requiere la combinación de distintas clases de antihipertensivos para lograr los objetivos de PA en la HTA. Si bien la combinación de un IECA y un ARA II parece racional, los resultados de estudios como el ONTARGET y el Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial (VALIANT) con esta combinación promovieron la investigación de otras estrategias dirigidas al SRAA. La característica única del IDR aliskiren es que disminuye la actividad de la renina y atenúa el aumento de esta observado con los IECA, ARA II, diuréticos y BCC. Por ello aporta el bloqueo más completo del SRAA y disminuye también los niveles de Ang I, Ang II y aldosterona. La tolerabilidad informada en los estudios es buena, si bien estos no duraron > 1 año. Aliskiren no se asocia con EA, como tos o edemas. La incidencia de hiperpotasemia fue similar a la del placebo en estudios de corto plazo y comparable con la de los ARA II en los de largo plazo (hasta 1 año). Los niveles de creatinina raramente excedieron los 176.8 µmol/l. Debido a la posibilidad de incrementos en los niveles plasmáticos de potasio y creatinina, se sugiere que los pacientes sean monitoreados durante los primeros 2 a 3 meses de tratamiento y disminuir la dosis del bloqueante del SRAA o suspenderlo ante un aumento > 30% de la creatinina o una potasemia > 5.6 mmol/l.

La «regla del 10» se aplica a la mayoría de los antihipertensivos disponibles, logrando descensos de 10/5 mm Hg con uno solo, y reducciones menores a medida que se agregan otros. La mayoría de los hipertensos no logran los objetivos recomendados de PA (< 140/90 o < 130/80 mm Hg en caso de DBT, insuficiencia renal crónica o enfermedad coronaria). El aumento en la cantidad de fármacos incrementa el costo de los tratamientos. Aliskiren es eficaz para reducir la PA y, según las recomendaciones europeas más recientes, «los datos justifican su uso, especialmente en combinación con otros agentes». El grado de disminución de la PA logrado con aliskiren (solo o combinado) sigue la regla del 10. Puede usarse junto con antihipertensivos de otras clases, como IECA, ARA II, diuréticos y BCC. La disponibilidad de combinaciones fijas de aliskiren/HCTZ, aliskiren/valsartán, aliskiren/amlodipina y aliskiren/amlodipina/HCTZ podría mejorar la adhesión al tratamiento.

Además, la combinación de aliskiren y ARA II reduce la albuminuria en pacientes con HTA y nefropatía diabética, independientemente del efecto antihipertensivo. Quizás la mayor utilidad de aliskiren sea en los pacientes con estas comorbilidades, aunque resta ver si este beneficio se traduce en una disminución de riesgo CV y de progresión del deterioro renal. Esto está siendo evaluado en un estudio actualmente en marcha Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints (ALTITUD). Cabe destacar que los estudios sobre combinaciones con aliskiren solo usaron indicadores indirectos de la protección cardiorrenal. Los resultados de los estudios en marcha probablemente aclaren el papel terapéutico de la combinación de IDR/IECA e IDR/ARA II en este sentido.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología