Potencial Terapéutico de la Quetiapina en la Enfermedad de Alzheimer

• TITULO : Potencial Terapéutico de la Quetiapina en la Enfermedad de Alzheimer
• AUTOR : Gareri P, Gallelli L, De Sarro G y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : The Role of Quetiapine in the Treatment of Alzheimer’s Disease
• CITA : Journal of Gerontology & Geriatric Research 4(1):1-5, Mar 2015
• MICRO : La quetiapina presenta un potencial efecto terapéutico en los adultos mayores con enfermedad de Alzheimer porque es eficaz en el control de los cuadros con predominio de agresividad y agitación; exhibe un efecto sedante, ansiolítico y antidepresivo; tiene una escasa probabilidad de provocar síntomas extrapiramidales, y no interfiere en el metabolismo de otros fármacos mediado por el sistema de enzimas CYP.

Introducción

Los antipsicóticos atípicos permiten controlar los síntomas conductuales y psicológicos de las demencias (SCPD) (agitación, agresividad, delirios y alucinaciones, entre otros), sin provocar efectos adversos graves, a diferencia de lo observado con la utilización de antipsicóticos de primera generación en dosis elevadas, necesarias para reducir esos rasgos clínicos de manera significativa respecto del placebo. Los antipsicóticos atípicos bloquean los receptores de dopamina D2 y los de serotonina 5-HT2A, mientras que la capacidad de los neurolépticos típicos de antagonizar el funcionamiento de los receptores D2 depende de la dosis administrada. En las personas de edad avanzada con demencia, los efectos secundarios de los antipsicóticos atípicos en la terapia de los SCPD requieren estudios adicionales. Dado que estos pacientes tienen mayor propensión a sufrir un accidente cerebrovascular o complicaciones potencialmente mortales, algunas evaluaciones previas cuestionaron la seguridad del uso de estos fármacos en esa franja etaria. Arribar a un esquema de tratamiento eficaz es fundamental si se considera que los SCPD presentan una incidencia significativa en los pacientes con demencia (> 50%), afectan la calidad de vida tanto del paciente como de sus cuidadores, complejizan el control de la enfermedad y aumentan los costos para los sistemas de salud. En particular, en la enfermedad de Alzheimer (EA) dichos síntomas pueden ser predominantes durante el desarrollo del cuadro clínico respecto del deterioro cognitivo.

El objetivo del presente trabajo fue determinar la seguridad y la eficacia de la quetiapina en el control de los SCPD y su farmacocinética en el tratamiento de los adultos mayores con EA.

Farmacocinética, mecanismo de acción, eficacia y seguridad de la quetiapina

Si bien la quetiapina antagoniza los receptores D2 y, por ende, al igual que los antipsicóticos típicos, disminuye la activación del circuito mesolímbico debido a la menor secreción de dopamina (acción antipsicótica), no suele provocar alteraciones motoras y el deterioro de las facultades intelectuales es leve. La diferencia entre los neurolépticos de primera y de segunda generación radica en que estos últimos ejercen un efecto dual y bloquean los receptores 5-HT2A en la membrana presináptica de la neurona dopaminérgica. Esto promueve la secreción de dopamina en las vías nigroestriada y mesocortical implicadas, de manera respectiva, en la regulación de la función motora y de la cognición. El bloqueo transitorio del receptor D2 y la celeridad en la disociación del antipsicótico atípico evitan la afectación de las sinapsis dopaminérgicas en los diversos circuitos neurológicos en los que la monoamina está implicada. Asimismo, la utilización de antipsicóticos de segunda generación no compromete el funcionamiento de la vía tuberoinfundibular, respecto de la secreción de prolactina, ya que el efecto antagonista en los receptores D2 es compensado con el efecto del bloqueo de los receptores 5-HT2A (inhibición atenuada y disminución de la liberación de prolactina, respectivamente). En particular, el uso de quetiapina no está asociado con la manifestación de síntomas extrapiramidales. Se propuso que la acción antidepresiva de la quetiapina deriva de su capacidad para provocar una respuesta atenuada al unirse a los receptores 5-HT1A, al igual que la asenapina, el aripiprazol y la ziprasidona.

Si bien la estructura química de la quetiapina es similar a la de la clozapina, debe administrarse en dosis más elevadas para alcanzar su efecto terapéutico y, al igual que la clozapina y la olanzapina, presenta una mayor afinidad por los receptores H1 (lo que explica su efecto sedante), además de su acción inhibitoria de los receptores adrenérgicos alfa 1 y alfa 2. Esta dibenzotiazepina es eficaz para contrarrestar los síntomas negativos y positivos de la psicosis si se administra por vía oral. El compuesto utilizado es el fumarato de quetiapina y la quetiapina alcanza su concentración máxima en la sangre después de 1.5 a 2 horas o de 6 horas de su administración, según el tipo de formulación usada (de liberación inmediata o prolongada, respectivamente). La acción sedante de la quetiapina en concentraciones plasmáticas bajas puede ser potenciada por la mayor susceptibilidad al fármaco de los pacientes de la tercera edad y de aquellos con demencia que presentan cuadros de insuficiencia renal crónica o hipoalbuminemia. Si bien el compuesto es asimilado por el tracto gastrointestinal con celeridad, su biodisponibilidad es de 5% a 13%. Se une a las proteínas plasmáticas en un 83%; su vida media plasmática es de aproximadamente 6 horas. Un porcentaje inferior al 1% de la dosis administrada se elimina sin previa metabolización y, en particular, en las personas de edad avanzada el proceso de eliminación del fármaco se encuentra disminuido un 40%. Asimismo, en este grupo etario la quetiapina, por su naturaleza liposoluble, aumenta su concentración en el tejido adiposo, lo que redunda en una prolongación del efecto farmacológico debido a la mayor vida media plasmática, lo que puede producir efectos adversos.

En el metabolismo hepático de la quetiapina se encuentra implicada la enzima CYP3A que forma parte de la familia de hemoproteínas, citocromo P-450, que cataliza la N-desalquilación y la hidroxilación de la quetiapina en la generación de los metabolitos activos: N-desaquil-quetiapina (norquetiapina) y 7-hidroxi-quetiapina, respectivamente (estos compuestos presentan una menor concentración en el plasma respecto del sulfóxido de quetiapina, metabolito sin efecto neuroléptico que se produce, en mayor proporción, mediante sulfoxidación). A su vez, la enzima CYP2D6 puede generar metabolitos como 7-hidroxi-N-desaquil quetiapina y 7-hidroxi-quetiapina en bajas concentraciones (la quetiapina no interfiere en el metabolismo de otros fármacos mediado por las enzimas CYP2D6, CYP1A2 y CYP2C9). Se ha sugerido que la norquetiapina es el metabolito que ejerce el efecto sedante (antagonista del receptor H1), ansiolítico y antidepresivo (acción en los receptores 5-HT1A y 5-HT7). La interacción con este receptor media la regulación de los trastornos del ritmo circadiano y del sueño. La capacidad de contrarrestar los síntomas de depresión de la norquetiapina radica en su antagonismo de los receptores alfa 2 (ubicados en la membrana presináptica) y la inhibición del transportador de noradrenalina, mecanismos que conducen al aumento de la neurotransmisión noradrenérgica. Sin embargo, la quetiapina, al bloquear los receptores alfa 1, puede provocar una hipotensión postural acentuada en los pacientes de edad avanzada, que suele relacionarse con la presencia de taquicardia, mareos y, con menor frecuencia, desmayos (la administración del fármaco en los pacientes con afecciones cardíacas debe efectuarse bajo estricto control médico). En ciertos casos, el uso de quetiapina puede inducir la prolongación del intervalo QTc (registrado en 12 casos clínicos) o crisis epilépticas (incidencia del 0.8%), además de un aumento transitorio de la aspartato-aminotransferasa y la disminución de la tiroxina libre y total en respuesta directa a la dosis utilizada. Los efectos adversos de mayor incidencia son la somnolencia y aquellos que afectan el sistema digestivo (xerostomía, dispepsia y estreñimiento). Si bien en los tratamientos cortos la quetiapina suele producir aumento de peso, en el tratamiento prolongado presenta un efecto regulador del peso (se registra pérdida o aumento de peso en los pacientes con cuadros graves de obesidad o en los que se encuentran por debajo del peso normal, respectivamente). Como en el caso de otros antipsicóticos atípicos, es poco probable que la quetiapina ocasione síntomas extrapiramidales y rara vez puede provocar temblores, acatisia o hipocinesia.

Para confirmar la eficacia y un adecuado perfil de seguridad de la quetiapina en la terapia a largo plazo de la psicosis se aconseja la utilización de dosis diarias de 25 mg a 200 mg, o de 50 a 300 mg, pero en los individuos con EA o de edad avanzada, respectivamente, es fundamental aplicar un esquema que contemple la menor dosis e intervalo de tratamiento que permitan el control del cuadro clínico. Es necesario el seguimiento exhaustivo del paciente a fin de registrar la incidencia y la intensidad de los síntomas y la afectación de su bienestar y de su capacidad funcional.

La quetiapina suele prescribirse en el tratamiento de la psicosis en individuos con parkinsonismo y en el control de las alteraciones psiquiátricas con predominio de agresividad y agitación (exhibe un control equivalente de dichos rasgos clínicos, respecto del haloperidol, con un mejor perfil de seguridad).

Conclusión

La quetiapina es un antagonista de los receptores 5-HT2, D2, α2, α1 y H1, eficaz para el control de los SCPD, que exhibe un efecto sedante, con un mejor perfil de seguridad respecto de los antipsicσticos de primera generaciσn (no provoca alteraciones neurológicas). Por ello, si bien se aconseja administrarla en la dosis más baja posible y en el intervalo de menor duración que aseguren su eficacia, puede utilizarse en los pacientes de edad avanzada con demencia, bajo un exhaustivo control médico que evalúe la disminución de los síntomas, la mejora de la calidad de vida y la incidencia de efectos adversos.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Geriatría