Prasugrel Tuvo una Menor Tasa de Eventos Isquémicos que el Clopidogrel y Mayor Riesgo de Hemorragias

• AUTOR: Wiviott SD, Braunwald E, Antman EM y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Prasugrel versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes
• CITA: New England Journal of Medicine 357(20):2001-2015, Nov 2007
• MICRO : Estudio que comparó el efecto antiplaquetario de un nuevo tienopiridínico, el prasugrel, con el clopidogrel en pacientes con síndrome coronario agudo de riesgo moderado a alto programados para una intervención coronaria percutánea.

Introducción

Es reconocido el efecto beneficioso de la terapia dual antiagregante plaquetaria a corto y largo plazo con aspirina y clopidogrel en pacientes con síndrome coronario agudo y en aquellos que recibieron intervención coronaria percutánea (ICP). El clopidogrel tiene sólo un modesto efecto antiagregante plaquetario, que varía entre los pacientes, y un retraso en el comienzo de acción.

El prasugrel es un nuevo tienopiridínico que, al igual que el clopidogrel, requiere conversión a un metabolito activo antes de ligarse al receptor P2Y₁₂ plaquetario. En las dosis estudiadas, el prasugrel inhibe la agregación plaquetaria inducida por el adenosindifosfato en forma más rápida y consistente que las dosis estándares y altas de clopidogrel en voluntarios y en pacientes con enfermedad coronaria, incluidos aquellos con ICP. Los autores diseñaron el Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction (TRITON-TIMI) 38, un estudio de fase III con pacientes con síndrome coronario agudo programados para una ICP, que comparó un régimen de prasugrel con la dosis estándar de clopidogrel, aprobado por la Food and Drug Administration.

Métodos

Población estudiada. Se seleccionaron 13 608 pacientes con síndrome coronario agudo programados para una ICP. Los pacientes se agruparon al azar para recibir clopidogrel o prasugrel en 2 estratos: 10 074 pacientes con angina inestable de riesgo moderado a alto o infarto de miocardio sin elevación del segmento ST y 3 534 pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST. Los criterios de inclusión para el primer grupo fueron síntomas isquémicos de 10 minutos de duración y que aparecieron dentro de las 72 horas antes de la inclusión, un puntaje de riesgo TIMI de 3 o mayor y desnivel del segmento ST de 1 mm o más, o niveles elevados de un biomarcador de necrosis. Los pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST fueron incluidos dentro de las 12 horas del comienzo de los síntomas si la ICP primaria se había planeado o dentro de los 14 días luego de recibir tratamiento médico por el infarto de miocardio con elevación del segmento ST.

Protocolo del estudio. Se administró una dosis de carga de prasugrel (60 mg) o de clopidogrel (300 mg) en cualquier momento entre el agrupamiento al azar de los pacientes y 1 hora luego de la cateterización cardíaca en el laboratorio. Si la anatomía coronaria ya era conocida o la ICP se planeó por un infarto de miocardio con elevación del segmento ST, se permitió el pretratamiento con el fármaco en estudio hasta las 24 horas antes de la ICP. Luego de la ICP los pacientes recibieron dosis de mantenimiento de prasugrel (10 mg) o de clopidogrel (75 mg) por día. Se requirió el uso de aspirina en una dosis diaria de 75 a 162 mg. Las visitas fueron conducidas en el alta hospitalaria, a los 30 días, a los 90 días y a intervalos de 3 meses por un total de 6 a 15 meses.

Puntos finales. El punto final primario para la eficacia fue un compuesto entre la tasa de muerte por causa cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular (ACV) no mortal durante el seguimiento. Los puntos finales secundarios a los 30 y 90 días fueron los puntos finales primarios y un compuesto formado por muerte de causa cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o revascularización urgente del vaso comprometido. Los puntos finales secundarios en el inicio del período de seguimiento fueron la trombosis del stent y un compuesto de muerte de causa cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, ACV no mortal o rehospitalización por un evento isquémico cardíaco. Los puntos finales para seguridad fueron hemorragia TIMI mayor no relacionada con el bypass coronario, hemorragia TIMI grave con compromiso vital y hemorragia TIMI mayor o menor.

Análisis estadísticos. Las comparaciones de eficacia se realizaron sobre la base del tiempo hasta el primer evento de acuerdo con el principio de intención de tratar. Los análisis de seguridad se llevaron a cabo sobre los datos de pacientes que recibieron al menos una dosis del fármaco en estudio. Un valor de p menor de 0.05 se consideró estadísticamente significativo.

Resultados

Se incorporaron 13 608 pacientes (10 074 con angina inestable o infarto de miocardio sin elevación del segmento ST y 3 534 con infarto de miocardio con elevación del segmento ST) de 707 sitios en 30 países, entre noviembre de 2004 y enero de 2007. La duración media de la terapia fue de 14.5 meses. Un total de 14 pacientes se perdieron en el seguimiento.

La mayoría de los pacientes (99%) tuvieron una ICP en el momento de la aleatorización, 94% recibieron al menos un stent intracoronario y 47%, al menos un stent con fármaco. El fármaco evaluado se administró antes de la primera guía coronaria en el 25% de los pacientes, luego de la primera guía coronaria y durante la ICP o dentro de 1 hora tras la ICP en el 74% de los participantes y más de 1 hora después de la ICP en el 1% de los sujetos.

Puntos finales para eficacia

La tasa del punto final primario para eficacia fue reducida significativamente a favor del prasugrel en los pacientes con angina inestable o infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (p = 0.02). Se observó además un beneficio del prasugrel en los pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST.

Del total de pacientes, 781 alcanzaron el punto final primario (12.1%) en el grupo clopidogrel en comparación con 643 en el grupo prasugrel (9.9%) (p < 0.001), lo que sustenta la hipótesis de una eficacia superior de este último. Esta superioridad se observó a los 3 días (5.6% con clopidogrel y 4.7% con prasugrel) y se mantuvo durante el período de seguimiento (6.9% y 5.6%, respectivamente). La diferencia se basó en una reducción significativa de la incidencia de infarto de miocardio en el grupo prasugrel (9.7% con clopidogrel frente a 7.4% con prasugrel). La tasa de infarto de miocardio con la muerte subsiguiente debida a causas cardiovasculares se redujo en el grupo prasugrel (0.7% con clopidogrel y 0.4% con prasugrel, p = 0.02). En la tasa de ACV o muerte de causa cardiovascular no precedida de infarto de miocardio no hubo diferencias significativas.

El beneficio tendió a ser mayor en los 3 146 pacientes con diabetes (17% con clopidogrel y 12.2% con prasugrel, p < 0.001) que entre los 10 462 sin esta enfermedad (10.6% con clopidogrel y 9.2% con prasugrel, p = 0.02).

Se observó una reducción significativa en el grupo prasugrel en los puntos finales secundarios. Al final del seguimiento hubo una reducción significativa de la tasa de revascularización urgente (p < 0.001), en la muerte de causa cardiovascular, en el infarto de miocardio no mortal, en el ACV no mortal y en la rehospitalización por isquemia (p < 0.001). La tasa de trombosis del stent probable o definitiva fue reducida en el grupo prasugrel en comparación con el de clopidogrel (68 pacientes [1.1%] con prasugrel y 142 pacientes [2.4%] con clopidogrel tuvieron al menos una trombosis).

Puntos finales para seguridad

Al menos un episodio de hemorragia TIMI mayor, no relacionada con la cirugía de bypass, se observó en el grupo prasugrel en 146 pacientes (2.4%) y en 111 sujetos del grupo clopidogrel (1.8%) (p = 0.03). Este riesgo incluyó una alta tasa de hemorragia con compromiso vital en el grupo prasugrel en comparación con el de clopidogrel (1.4% frente a 0.9%, p = 0.01) al finalizar el seguimiento, como también en el momento de la aleatorización en el día 3 (0.4% frente a 0.3%, p = 0.26) y del día 3 al finalizar el estudio (1% frente a 0.6%, p = 0.03).

Cuando en un análisis especificado previamente de beneficios clínicos se incluyó la tasa de puntos finales para eficacia y para el riesgo de hemorragia (muerte de cualquier causa, infarto de miocardio no mortal, ACV no mortal y hemorragia TIMI mayor), los hallazgos favorecieron al prasugrel (13.9% de pacientes en el grupo clopidogrel frente a 12.2% en el grupo prasugrel, p = 0.004). La muerte de causa cardiovascular (que incluyó la mortalidad relacionada con hemorragia intracraneal o hemorragia relacionada con procedimientos cardiovasculares) o hemorragia fatal se produjeron en 151 pacientes tratados con clopidogrel (2.4%) y en 142 sujetos que recibieron prasugrel (2.2%) (p = 0.59).

Debido a los resultados discordantes entre los puntos finales primarios (baja tasa de isquemia en el grupo prasugrel) y la seguridad (alta tasa de hemorragia con prasugrel) durante todo el seguimiento, los autores hicieron un análisis para identificar los subgrupos de pacientes que no tuvieron un beneficio clínico (definido como tasa de muerte de cualquier causa, infarto de miocardio no mortal, ACV no mortal o hemorragia mayor no mortal y no relacionada con cirugía de bypass). Se observaron 3 grupos de interés: pacientes con antecedentes de ACV o ataque isquémico transitorio, pacientes mayores de 75 años y pacientes con un peso corporal menor de 60 kg. Los pacientes con al menos uno de estos factores de riesgo tuvieron alta tasa de hemorragia.

La tasa de eventos adversos graves no relacionados con hemorragia fue similar entre ambos grupos de tratamiento (22.5% con prasugrel y 22.8% con clopidogrel, p = 0.52). La suspensión del fármaco por efectos adversos no relacionados con hemorragia se dio en el 4.7% de los pacientes con prasugrel y en el 5% de los pacientes con clopidogrel.

Discusión

Estos resultados demuestran que el tratamiento de los pacientes con síndrome coronario agudo con prasugrel (dosis de carga de 60 mg seguida de una dosis de mantenimiento de 10 mg) en comparación con dosis estándares de clopidogrel presentó una reducción relativa del 19% en la tasa de puntos finales primarios para eficacia. La tasa relativa de hemorragia TIMI mayor se incrementó con el prasugrel un 32%. Con este fármaco también se produjo un incremento de la tasa de hemorragia con compromiso vital.

El tratamiento con prasugrel en la dosis usada en este ensayo generó niveles mayores y más consistentes del metabolito activo que el tratamiento con clopidogrel en dosis estándar.

Estos datos apoyan la hipótesis de que la mayor inhibición de la agregación plaquetaria inducida por el adenosindifosfato por medio del prasugrel, un potente inhibidor oral del receptor P2Y₁₂, es más eficaz en prevenir eventos isquémicos que la conferida por el clopidogrel en dosis estándar. En la elección del régimen antiagregante plaquetario para el tratamiento de los pacientes con síndromes coronarios agudos sometidos a ICP, los médicos necesitan medir los beneficios y riesgos de la inhibición intensiva de la agregación plaquetaria.

Especialidad: Bibliografía