Precisión de los Criterios Bethesda Revisados, de la Inestabilidad de Microsatélite y de la Inmunohistoquímica en la Identificación de Pacientes con Cáncer Colorrectal Hereditario No Polipoide

• AUTOR : Piñol V, Castells A, Andreu M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Accuracy of Revised Bethesda Guidelines, Microsatellite Instability, and Immunohistochemistry for the Identification of Patients with Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer
• CITA : JAMA 293(16):1986-1994, Abr 2005
• MICRO : Las guías Bethesda revisadas constituyen un abordaje útil en la identificación de pacientes con riesgo de presentar cáncer colorrectal hereditario no polipoide. La inestabilidad de microsatélite y la inmunohistoquímica son igualmente eficaces para seleccionar los candidatos para análisis de mutaciones en la línea germinal.

Introducción

El cáncer colorrectal hereditario no polipoide (hereditary nonpolyposis colorectal cancer, HNPCC), también conocido como síndrome de Lynch, es un trastorno autosómico dominante que representa alrededor del 1% al 3% de todos los cánceres colorrectales. El HNPCC es causado por mutaciones en la línea germinal en genes de reparación del ADN, esencialmente MSH2 y MLH1, fenómeno que se asocia con inestabilidad de microsatélite (IM). Si bien en la última década se produjeron avances notables en la comprensión de las bases moleculares del HNPCC, la selección óptima de los individuos para estudio genético aun no se ha establecido.

En 1991, el International Collaborative Group estableció parámetros clínicos -criterios de Amsterdam- que representaron la definición primaria de la enfermedad y que fueron críticos en la identificación de los trastornos moleculares subyacentes. Sin embargo, debido a que algunos grupos los consideraron demasiado estrictos, se crearon los criterios Amsterdam II ampliados, con inclusión de cánceres HNPCC extracolónicos, no obstante con sensibilidad limitada. En 1996, un grupo de trabajo internacional dependiente del National Cancer Institute estableció las recomendaciones Bethesda para la identificación de individuos con HNPCC en quienes estaría indicado el estudio genético. Más recientemente, estos criterios fueron nuevamente actualizados.

La IM, añaden los autores, es un marcador fenotípico de reparación defectuosa del ADN. Más del 90% de los cánceres relacionados con HNPCC muestra IM; por lo tanto, la pesquisa de dicha anormalidad podría ser una estrategia eficiente para la selección de individuos para posterior análisis genómico. Por su parte, se sabe que las mutaciones en los genes MSH2 o MLH1 se asocian con expresión aberrante de las proteínas correspondientes y, como consecuencia, la marcación inmunológica de tales péptidos suele asociarse con IM. Sin embargo, la correlación no es estricta y existen excepciones.

En este estudio prospectivo, multicéntrico y nacional se intenta establecer la estrategia más eficaz para la detección de portadores de mutaciones MSH2 o MLH1 en pacientes con diagnóstico reciente de HNPCC. Para ello, los enfermos sometidos a estudio de IM e inmunohistoquímica directamente o después de la selección en función de los criterios Bethesda revisados fueron analizados en términos de mutaciones en la línea germinal: MSH2 o MLH1. Mediante análisis de regresión logística se determinaron los factores predictivos independientes de dichas mutaciones.

Métodos

Entre 2000 y 2001 todos los pacientes con diagnóstico reciente de cáncer colorrectal en 25 hospitales se incluyeron en el estudio EPICOLON, una investigación clínica epidemiológica destinada a conocer la incidencia de HNPCC en España. Se excluyeron pacientes con poliposis adenomatosa familiar o con antecedente personal de enfermedad inflamatoria intestinal. Se tuvieron en cuenta las características demográficas de los enfermos; la historia familiar se conoció mediante un cuestionario establecido de antemano. Se consideró lugar y fecha de nacimiento, sexo, hábito de fumar, antecedentes de neoplasias, fecha del diagnóstico de HNPCC, síntomas en el momento de la detección de la neoplasia, concentración sérica de antígeno carcinoembrionario, presencia de tumores simultáneos y tratamiento. Entre los parámetros relacionados con el tumor se consideró la localización, el tamaño, el estadio patológico TNM, el grado de diferenciación, la presencia de infiltración linfocítica y la cantidad de células mucinosas.

La IM se evaluó en muestras de mucosa colónica tumoral y normal mediante el marcador BAT-26, de elevada sensibilidad. En casos especiales se emplearon marcadores adicionales del panel Bethesda. La expresión tumoral de proteínas MSH2 y MLH1 se conoció con anticuerpos monoclonales específicos.

Los pacientes con IM o falta de expresión de proteínas MSH2 o MLH1 fueron sometidos a estudio genético de línea germinal para la identificación de mutaciones en los genes correspondientes mediante amplificación genética.

Resultados

Durante el estudio se incluyeron 1 978 enfermos con cáncer recientemente detectado; 1 222 pacientes integraron la muestra del análisis actual. En función de los criterios Amsterdam II, el 1.8% pertenecía a familias que cumplían la definición clínica de HNPCC; el 23.5% reunía al menos un criterio de las pautas Bethesda revisadas.

En total, 83 tumores (6.8%) presentaron IM y 81 (6.6%) no expresaron MSH2 o MLH1. Esta última alteración se encontró en 73 tumores con IM mientras que 10 neoplasias con IM mantuvieron la expresión de dichas proteínas. Además, la falta de expresión proteica fue un hallazgo observado en 8 pacientes en ausencia de IM, al usar el marcador BAT-26. La aplicación de los 4 marcadores adicionales del panel Bethesda confirmó que las neoplasias eran «estables».

El estudio genético de la línea germinal identificó 11 mutaciones (0.9%) en el gen MSH2 o MLH1.

La estrategia de identificación basada en la IM o en inmunohistoquímica se asoció prácticamente con la misma eficacia. En cambio, la especificidad, la precisión global y el valor predictivo positivo de estos abordajes aumentó cuando los pacientes fueron previamente seleccionados según los criterios Bethesda revisados. La combinación de los resultados de IM e inmunohistoquímica no brindó ventajas adicionales en comparación con las opciones individuales.

Desde el punto de vista económico, la selección de los enfermos según los criterios Bethesda revisados seguido del estudio de IM o de inmunohistoquímica fue el abordaje más eficaz en términos de costo y eficacia. Por el contrario, la realización de ambos procedimientos incrementó sustancialmente el costo.

En el modelo de regresión, los criterios Bethesda revisados fueron los parámetros con mayor poder de predicción de mutaciones en la línea germinal MSH2 y MLH1 (odds ratio de 33.3).

Conclusiones

En opinión de los autores, este trabajo es el primero en establecer la eficacia de diferentes estrategias para la identificación de portadores de MSH2/MLH1 en el contexto de los criterios Bethesda recientemente revisados. El estudio tiene gran validez porque se realizó en una amplia población de enfermos; porque el análisis de IM y la inmunohistoquímica se efectuaron en paralelo y en ciego; y porque los resultados se evaluaron en función de la presencia de mutaciones en la línea germinal. Los hallazgos de la investigación sugieren que la IM y la inmunohistoquímica son equivalentes en términos de costo y eficacia y que cuando cualquiera de estos procedimientos se lleva a cabo en pacientes seleccionados según los criterios Bethesda revisados, se asocia con una capacidad elevada de identificación de pacientes con HNPCC asociados con mutaciones en MSH2 o MLH1.

A pesar de la esperable diversidad epidemiológica entre diversas regiones geográficas y la disparidad técnica entre los laboratorios, fenómenos que podrían complicar el establecimiento de pautas definitivas en este contexto, los resultados en conjunto sugieren que las recomendaciones Bethesda son los criterios clínicos más útiles propuestos a la fecha para identificar pacientes con más riesgo de presentar un trastorno heredado. En sujetos que cumplen con estos parámetros, la búsqueda de IM o la inmunohistoquímica son igualmente útiles para seleccionar aquellos individuos en quienes está indicado, en un paso posterior, realizar análisis genómico para identificar mutaciones en la línea germinal. En virtud de su eficacia comparable y dado que la inmunohistoquímica es más fácil de realizar, este podría ser el procedimiento primario de elección en muchos ámbitos de medicina general, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología