Laboratorios Bagó > Bibliografías > Predicción de Riesgo y Beneficio del Tratamiento en Aterosclerosis: Papel de la Proteína C-Reactiva

Introducción

Cada vez es mayor la información que demuestra el importante papel de la inflamación en la patogenia de la aterosclerosis y sus complicaciones. La patología de la placa de ateroma -más que el grado de estenosis- es un elemento determinante en la estabilidad de la placa y, por lo tanto, en el riesgo de eventos agudos isquémicos. Varios estudios evaluaron la hipótesis de que las terapias hipolipemiantes reducen la estenosis coronaria importante. Sin embargo, el diámetro de la luz no es una variable precisa en la predicción de eventos agudos: sólo el 14% de todos los episodios clínicos ocurren en presencia de lesiones con 70% o más de obstrucción. De hecho, las placas con estrechamiento angiográfico mínimo o moderado son las que pueden ocasionar infarto de miocardio con mayor probabilidad.

La información en conjunto avala un papel central de la inflamación en todas las fases del proceso aterosclerótico, desde el inicio de la placa hasta la fase final de complicaciones trombóticas. Es por ello que se prestó mayor atención a posibles biomarcadores circulantes de inflamación como elementos para identificar pacientes en riesgo de sufrir futuros eventos cardiovasculares.

El experto recuerda que un porcentaje sustancial de los primeros episodios cardiovasculares ocurre en pacientes sin elevación del colesterol; en estos casos, algunos marcadores de inflamación serían particularmente útiles. En este artículo se revisa el papel del proceso inflamatorio en la patogenia de la aterosclerosis y de los marcadores de inflamación como predictores de riesgo cardiovascular y como posibles blancos terapéuticos.

Papel de la inflamación en aterosclerosis

Las células y proteínas inflamatorias y la respuesta inflamatoria intervienen de manera decisiva en la formación de la placa de ateroma, en su progresión y en su ruptura. El reclutamiento de los leucocitos mononucleares a la íntima es uno de los primeros eventos en la formación de la lesión aterosclerótica. Si bien los leucocitos circulantes no se adhieren al endotelio vascular normal, el endotelio enfermo expresa varias moléculas de adhesión que selectivamente fijan los glóbulos blancos.

Luego de la adhesión al endotelio, las citoquinas con actividad quimiotáctica -como la proteína 1 quimiotáctica de monocitos (MCP-1)- participan en la transmigración de las células inflamatorias al espacio subendotelial. El factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF) contribuye con la diferenciación de monocitos a macrófagos que expresan receptores de depuración para lipoproteínas modificadas, lo cual les permite ingerir estas partículas y transformarse en células espumosas. El depósito subendotelial de colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc) también se acompaña de activación de complemento durante la aterogénesis precoz.

Los linfocitos T son atraídos a la placa incipiente. Estas células, en combinación con células endoteliales vasculares residentes, secretan citoquinas y factores de crecimiento que amplifican la reacción inflamatoria y promueven la migración y proliferación de células de músculo liso vascular. La interleuquina (IL) 6 expresada por estas células es el principal inductor hepático de reactantes de fase aguda.

A medida que la placa de ateroma madura, la acumulación de células espumosas ocasiona la formación de un centro de lípidos, rico en factor tisular protrombótico. El colágeno producido por las células de músculo liso vascular brinda estabilidad y fuerza mecánica a la capa fibrosa. La síntesis y degradación de colágeno están dinámicamente controladas por señales inflamatorias. El interferón gamma inhibe la síntesis de colágeno y los macrófagos activados secretan metaloproteinasas de matriz (MMP) que degradan el colágeno, con lo cual la placa se torna más vulnerable a la ruptura. Esto permite el contacto entre los lípidos procoagulantes del centro y la sangre. El resultado final es la formación de trombos.

Biomarcadores de inflamación y predicción de riesgo cardiovascular. Proteína C-reactiva

El nivel elevado de varios marcadores de inflamación, entre ellos la IL-6 y el factor de necrosis tumoral alfa, se asocia con valor predictivo de futuros eventos cardiovasculares. Lo mismo ocurre con algunas moléculas de adhesión celular.

La proteína C-reactiva (PCR) es un marcador no específico de inflamación con varios usos clínicos, además de su utilidad en la predicción del riesgo cardiovascular. La PCR permite valorar la actividad de enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoidea y espondilitis anquilosante. También es de ayuda en el diagnóstico y tratamiento de infecciones.

La PCR parece ser un fuerte factor predictivo de riesgo cardiovascular, en comparación con otros marcadores de inflamación. Además, tiene la ventaja de no presentar variabilidad circadiana, tal como se observa con las citoquinas. Tampoco hay indicios que sugieran variaciones estacionales, tal como ocurre con el fibrinógeno. La PCR tiene una vida media larga y su concentración se mantiene relativamente estable durante períodos prolongados. Existe una contribución genética importante en los niveles basales de PCR.

La predicción de la PCR es similar a la del colesterol total. Se ha visto que la PCR es más alta en pacientes con factores tradicionales de riesgo cardiovascular. La obesidad se acompaña de elevación de la PCR, probablemente porque los adipocitos liberan IL-6. La PCR también se asocia con elevación de la presión arterial y es predictiva de aparición de hipertensión. En el Women’s Health Study, los niveles basales de PCR predijeron diabetes tipo 2 y síndrome metabólico.

Por su parte se constató que la PCR y otros marcadores de inflamación están elevados en sujetos con patologías inflamatorias crónicas y enfermedades autoinmunes y se ha visto que los pacientes con estas alteraciones tienen mayor riesgo de sufrir complicaciones cardiovasculares. Asimismo, la infección crónica por virus herpes simple o C. pneumoniae se acompaña de mayor riesgo de enfermedad coronaria.

La PCR nativa se une a las lipoproteínas de baja densidad (LDL) oxidadas y a las LDL parcialmente degradadas y activa complemento. La PCR también induce la expresión de varias moléculas de adhesión; interviene en la captación de LDLc por los macrófagos; induce reclutamiento de monocitos en la pared arterial y aumenta la expresión de receptor de angiotensina I, entre otros efectos.

La posible asociación entre PCR y pronóstico cardiovascular quedó inicialmente demostrada en pacientes con síndromes coronarios agudos. Los enfermos con angina inestable y elevación de la PCR (3 mg/l o más alta) tuvieron más episodios isquémicos que los sujetos con PCR por debajo de ese nivel.

En un estudio a largo plazo, con seguimiento a 4 años, el índice de mortalidad por causa cardiovascular fue del 7.8% y del 16.5% en pacientes con PCR entre 2 y 10 mg/l o por encima de 10 mg/l, respectivamente. En cambio, la evidencia en enfermos que sufrieron infarto agudo de miocardio es menos convincente. El análisis del Cholesterol and Recurrent Events (CARE) encontró mayor riesgo de eventos recurrentes en pacientes con PCR o amiloide A elevados. Más aun, la PCR persistió como un factor predictivo significativo de muerte luego del análisis según diversas variables de confusión. Sin embargo, en el Thrombogenic Risk Factor (THROMBO), la PCR fue un elemento predictivo en el análisis univariable pero perdió significado luego del ajuste según otros importantes factores predictivos pronósticos.

Varios estudios a gran escala y prospectivos en sujetos aparentemente sanos revelaron que los niveles basales de PCR son un determinante independiente de predicción de eventos cardiovasculares. Dichas investigaciones abarcaron hombres y mujeres, cohortes de norteamericanos y europeos, y pacientes de edad intermedia y avanzada. Además de predecir muerte cardiovascular e infarto de miocardio, la PCR fue un fuerte indicador de muerte súbita cardíaca, accidente cerebrovascular y aparición de enfermedad arterial periférica. Por este motivo puede considerarse que este biomarcador podría incluirse en la lista de parámetros que se analizan para valorar riesgo vascular global.

Por su parte, el Womens’s Health Study reveló que la medición de la PCR, en combinación con el estudio del perfil de lípidos, puede mejorar la identificación de individuos con incremento del riesgo cardiovascular. Incluso, la PCR tendría mayor poder de predicción que el nivel de LDLc.

PCR: blanco terapéutico para la reducción de riesgo cardiovascular

En poblaciones particulares, el tamizaje por PCR podría representar un buen método para dirigir intervenciones preventivas, por ejemplo decidir el inicio de terapia con estatinas. El autor recuerda que el efecto primario de este tipo de tratamiento es descender la concentración de LDLc. Sin embargo, las estatinas también poseen acción antiinflamatoria. De hecho se vio que atenúan la inflamación en la placa de ateroma y que influyen en la estabilidad de la placa. La pravastatina reduce el contenido de macrófagos en placas de carótida mientras que la simvastatina, fluvastatina y atorvastatina reducen la inflamación de la íntima y suprimen la expresión de MCP-1, factor tisular y MMP. Además, las estatinas pueden inhibir la expresión de moléculas de adhesión que son esenciales para el reclutamiento y la adhesión de los glóbulos blancos a las células del endotelio.

Varios estudios demostraron que las estatinas también reducen la concentración de PCR, aparentemente en forma independiente del efecto sobre el LDLc y posiblemente por la interferencia de los fármacos en la síntesis hepática de PCR. En el Pravastatin Inflammation CRP Evaluation (PRINCE), la pravastatina redujo la concentración promedio de PCR en un 14% respecto de placebo; no se observó asociación significativa entre las modificaciones en la PCR y en el nivel de LDLc. En cambio, en un estudio reciente el descenso de la PCR se correlacionó con la disminución de la concentración de LDLc.

Los resultados de dos amplios estudios aleatorizados sugieren que la magnitud del beneficio que se obtiene con la terapia con estatinas en la prevención de eventos cardiovasculares podría ser más notable aun en sujetos con mayor inflamación vascular. En el estudio CARE, la pravastatina evitó mayor número de recurrencias cardiovasculares en pacientes con indicios de inflamación, en comparación con aquellos sin evidencia de inflamación, aun cuando el perfil de lípidos fue semejante en ambos grupos.

Un análisis reciente del Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS) extendió las observaciones al ámbito de prevención primaria. Los enfermos con un nivel promedio de colesterol total y colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad (HDLc) fueron clasificados en grupos según los niveles de LDLc y de PCR. Los pacientes con LDLc bajo y PCR baja tuvieron escaso riesgo y se beneficiaron poco a partir del tratamiento con lovastatina. En cambio, aquellos con baja concentración de LDLc y con PCR alta presentaron un riesgo sustancialmente más elevado y se beneficiaron notoriamente con la terapia. Los datos en conjunto sugieren que la medición de la PCR podría identificar muchos sujetos que no son pasibles de tratamiento con estatinas a juzgar por los niveles de LDLc pero que, sin embargo, presentan un riesgo elevado de eventos cardiovasculares futuros y, por lo tanto, obtendrían ventajas con la terapia con estatinas.

Los Centers for Disease Control and Prevention y la American Heart Association (CDC/AHA) recomiendan el uso de la PCR en el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad cardiovascular. La aplicación de ensayos de elevada sensibilidad y la realización de al menos dos mediciones, preferentemente con dos semanas de intervalo, parece ser un abordaje favorable. En la clasificación del riesgo se considera que un nivel de PCR inferior a 1 mg/l significa bajo riesgo; existiría riesgo intermedio en enfermos con concentración de PCR entre 1 y 3 mg/ml mientras que por encima de ese nivel se considera que el paciente tiene riesgo alto de sufrir eventos cardiovasculares. Una concentración de PCR por encima de 10 mg/ml habitualmente sugiere la presencia de una respuesta significativa de fase aguda y debería identificarse su causa.

Los CDC/AHA también establecen la medición de PCR para identificar enfermos sin enfermedad cardiovascular conocida que pueden presentar mayor riesgo absoluto que el estimado a partir de los principales factores de riesgo. Sin embargo se requiere más investigación para saber si los pacientes deben ser tratados sólo en función de esta medición. Es de esperar que un estudio actualmente en marcha, el Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER), multicéntrico, aleatorizado y controlado con placebo permita conocer si la terapia prolongada con 20 mg diarios del agente reduce el índice de eventos cardiovasculares mayores entre 15 000 individuos con LDLc bajo (inferior a los 130 mg/dl) y PCR alta (2 mg/l o superior).

Conclusiones

Los procesos inflamatorios intervienen en forma crucial en el inicio, progresión y complicaciones de la aterosclerosis. Existen fuertes indicios de que los enfermos con síndromes coronarios agudos y elevación de la concentración de PCR tienen mayor riesgo de presentar eventos cardiovasculares en el futuro. La medición de la PCR agrega información adicional a la obtenida con el perfil de lípidos. Más aun, permitiría identificar sujetos que sin elevación franca del LDLc tienen aumento del riesgo cardiovascular y, por lo tanto, podrían beneficiarse a partir de la terapia con estatinas.