Presentan una Actualización sobre las Vacunas contra el HPV

• AUTOR : Garland S, Smith J
• TITULO ORIGINAL : Human Papillomavirus Vacciones: Current Status and Future Prospects
• CITA : Drugs 70(9):1079-1098, 2010
• MICRO : Las vacunas disponibles contra el HPV se asocian con una alta tasa de prevención de las lesiones cervicales premalignas y del cáncer de cuello uterino. Se presenta una revisión de los aspectos vinculados con la eficacia y seguridad de estas estrategias de profilaxis.

Introducción

El virus del papiloma humano (HPV) es un agente causal reconocido del cáncer de cuello uterino (CC), ya que los genotipos 16 y 18 contribuyen a la patogenia del 70% de los carcinomas escamosos y del 80% de los adenocarcinomas. Se considera que el CC es el primer cáncer en el cual se reconoce la etiología viral en el 100% de los casos. Además de su asociación con el CC, los tipos 16 y 18 del HPV se vinculan con el 50% de las neoplasias intraepiteliales cervicales (CIN) de alto grado y con alrededor de la cuarta parte de las CIN de bajo grado.

El HPV-16 es el genotipo más virulento y se lo relaciona con mayores niveles de persistencia que otras cepas carcinogénicas del virus. Del mismo modo, este genotipo se asocia con otras afecciones neoplásicas anogenitales de la mujer. Por otra parte, se considera que el 80% de los cánceres de ano en los varones y el 50% de las neoplasias malignas del pene se vinculan con el HPV.

Historia natural

La transmisión sexual es la forma más frecuente de adquisición de esta infección de elevada prevalencia. La respuesta inmune del hospedero incluye componentes celulares y humorales. Alrededor del 50% al 60% de los individuos con ADN viral presentan niveles detectables de anticuerpos circulantes.

La persistencia de una cepa oncogénica del HPV es un prerrequisito para la aparición de lesiones displásicas cervicales de alto grado, las cuales constituyen alteraciones preneoplásicas. La eliminación de la infección y la resolución de las lesiones clínicas como las verrugas genitales se caracterizan por una respuesta inmune celular eficaz. Una pequeña proporción de los individuos infectados por HPV presentan infecciones latentes que pueden reactivarse en el contexto del deterioro de la función del sistema inmune por senescencia o inmunocompromiso.

La infección persistente por cepas oncogénicas o de alto riesgo se ha vinculado con una mayor probabilidad de CIN de alto grado o de CC invasivo, de manera independiente de la definición de persistencia mencionada en los diferentes estudios. Se considera en general que la infección por el HPV es persistente cuando se detecta un mismo genotipo en al menos 2 ocasiones separadas por 6 meses. La infección persistente o crónica constituye una condición necesaria para la aparición de CIN de alto grado de la mucosa cervical, vaginal o vulvar. Se presume que el precursor del CC es la CIN 3, mientras que las CIN 2 constituirían un grupo mixto integrado tanto por lesiones de bajo grado como por alteraciones de alto grado.

Si bien la infección genital por el HPV es muy frecuente en las mujeres jóvenes sexualmente activas, el CC se considera una complicación relativamente poco prevalente de esta infección. Sólo una pequeña proporción de las pacientes infectadas evoluciona con formas persistentes. Sin embargo, se hace hincapié en el correcto tratamiento de ablación de aquellas lesiones preneoplásicas de alto grado. Los determinantes de la persistencia y la progresión de la infección por el HPV incluyen variables genéticas y ambientales. Entre los cofactores relacionados con un mayor riesgo de CC invasivo se destacan el tabaquismo, el inicio precoz de las relaciones sexuales, el alto número de partos, el uso a largo plazo de anticonceptivos orales y las infecciones de transmisión sexual. De todos modos, dado que los odds ratio para algunos de estos factores son menores o iguales a 2, se presume que podrían representar variables de confusión asociadas con la actividad sexual.

Las autoras recuerdan que los genotipos 6 y 11 de bajo riesgo se asocian con lesiones hiperproliferativas (condilomas acuminados) y con una escasa proporción de alteraciones cervicales de bajo grado. Se calcula que el 90% de los condilomas acuminados se vinculan con la infección por estos genotipos del HPV. Estas cepas se relacionan además con la papilomatosis laríngea y respiratoria de niños y adultos.

Vacunas

Si bien el HPV no puede cultivarse con métodos virológicos convencionales, la aplicación de técnicas de biología molecular, como la reacción en cadena de la polimerasa, permiten definir la epidemiología, la historia natural y la relación causal entre el virus y el CC. La detección del ADN viral también se utiliza en el enfoque clínico.

En la actualidad se dispone de 2 vacunas para la profilaxis del HPV. En la elaboración de ambas formulaciones se utilizan técnicas de bioingeniería (ADN recombinante) por las cuales se sintetizan proteínas de la cápside para conformar partículas similares a las virales (PSV). Las PSV permiten simular una infección por el HPV, si bien no contienen ADN. Las 2 vacunas disponibles en la actualidad se administran por vía intramuscular en un esquema de 3 dosis que se extiende durante 6 meses. La formulación bivalente incluye PSV de los genotipos 16 y 18 para la prevención del CC, mientas que la vacuna tetravalente agrega también PSV de otros genotipos de bajo riesgo (6 y 11), con el objetivo de prevenir las verrugas genitales. Los adyuvantes de estas fórmulas son el 3-deacetil monofosforil lípido A (AS04) y el sulfato hidroxifosfato de aluminio (AAHS), en el mismo orden.

En los ensayos de fase I y II se han demostrado índices altos de seguridad, tolerabilidad e inmunogenicidad de ambas vacunas. Los títulos de anticuerpos inducidos a los 7 meses de la administración de la primera dosis fueron 50 a 100 veces más elevados que los descritos en sujetos con una infección natural por HPV en el 99.8% de los pacientes inmunizados.

Por otra parte, se señala que, aunque la tecnología de síntesis de las PSV es similar para ambas vacunas, los resultados de los grandes estudios de fase III no son completamente comparables. Las autores atribuyen esta conclusión a las diferencias en los adyuvantes, el diseño de los estudios, los criterios de inclusión y exclusión, la distribución de las pacientes en función del grupo étnico y las áreas geográficas, las tasas de incidencia e infección por HPV y los criterios de valoración, entre otros. Asimismo, se reconocen diferencias en la nomenclatura empleada y en los parámetros estadísticos elegidos en los 2 mayores estudios de fase III (análisis por protocolo [PP] convencional o ajustado, o bien modelos por intención de tratar). Si bien la eficacia parece variar entre ambos ensayos, se describen diferencias pequeñas entre ambas vacunas en la cuantificación de la reducción de la enfermedad para cada estudio individual.

De todas maneras, las autoras señalan que ambas vacunas disponibles se relacionan con adecuados índices de seguridad, excelentes tasas de inmunogenicidad y una eficacia muy elevada en términos de la prevención del CC. No es posible evaluar la efectividad de estas vacunas contra el CC invasivo, debido a la limitación ética que consiste en la necesidad de tratamiento previo de las lesiones preneoplásicas. Como marcador equivalente de este parámetro, se evalúa la presencia de lesiones precursoras (CIN 2 y CIN 3) en pacientes que no han recibido vacunación para HPV en un modelo de análisis PP. De este modo, después de una media de seguimiento de 3.6 años, la vacuna tetravalente se ha asociado con una eficacia cercana al 100% en la prevención de las CIN 2 o 3, el adenocarcinoma in situ y las neoplasias intraepiteliales vaginales y vulvares. En un análisis final de la eficacia de la vacuna bivalente después de una media de 34.9 meses de seguimiento, esta medida de profilaxis se asoció con una protección del 92.9% en términos de la prevención de las CIN 2 o 3 relacionadas con los genotipos 16 y 18. Del mismo modo, se demostraron niveles significativos de protección cruzada en un modelo ajustado por PP, así como alta eficacia en términos de la infección persistente por HPV.

En otro orden, la aplicación de estas vacunas por vía intramuscular se asocia con la producción de títulos de anticuerpos neutralizantes sistémicos elevados. Ambas formulaciones inducen concentraciones máximas de estas inmunoglobulinas a los 7 meses de concluir el esquema de 3 dosis, con un descenso progresivo de los niveles hasta alcanzar valores estables hacia los 12 meses del inicio de la vacunación. La inducción de la respuesta inmune fue similar en el contexto de la administración simultánea de otras vacunas.

Duración de la protección e inmunogenicidad

Se requiere la finalización de la fase de seguimiento de los estudios de fase III para estimar la duración máxima de la protección asociada con las vacunas actuales. En dos ensayos en curso se intenta determinar la repercusión a largo plazo de ambas formulaciones a nivel poblacional. Si bien los mecanismos protectores reales de las vacunas no se conocen con exactitud, la eficacia para la prevención de las lesiones cervicales preneoplásicas se correlaciona con la producción de anticuerpos neutralizantes. Sin embargo, la eficacia de la prevención a largo plazo requiere la inducción de respuestas inmunes de memoria. Aunque se ha descrito que los títulos de anticuerpos contra el genotipo 18 se negativizan en el 40% de las mujeres que reciben la vacuna tetravalente a los 48 meses de seguimiento, no se verificó una mayor incidencia de persistencia de esta cepa o de CIN de alto grado en comparación con los grupos placebo. Por otra parte, se dispone de datos científicos que permiten suponer una fuerte memoria inmunitaria en las pacientes que reciben una cuarta dosis a los 5 años de la terminación del esquema primario de vacunación. De todas maneras, las investigadoras recuerdan que sólo puede comprobarse la protección continua mediante el seguimiento a largo plazo, con lo cual podría determinarse la duración real de la inmunidad y la necesidad de eventuales refuerzos.

En otro orden, se advierten las dificultades para comparar los títulos de anticuerpos en función de los distintos métodos de medición, los epitopes seleccionados y la clase de anticuerpos (totales o neutralizantes). No se ha definido un método comercial estandarizado, pero se presume que la elaboración de métodos internacionales consensuados por la OMS permitirá una mejor comparación entre los distintos laboratorios. Así, los títulos de anticuerpos contra los genotipos 16 y 18 parecieron superiores en las mujeres que recibieron la vacuna bivalente en comparación con la formulación tetravalente cuando se utilizan técnicas de neutralización de pseudoviriones. No obstante, este análisis fue una comparación de niveles de anticuerpos y no se cuantificó la eficacia en la profilaxis contra la infección viral.

Desafíos actuales

Las 2 vacunas aprobados se comercializan en numerosos países del mundo. Tanto la aplicación de precios especiales como la financiación de organismos como la GAVI (Global Alliance for Vaccines and Immunisation) son recursos útiles para asegurar la provisión de las vacunas en las naciones con mayor riesgo de CC. En el contexto de las dificultades para implementar programas de pesquisa citológica y planes de tratamiento de los países con menores recursos, la profilaxis con las vacunas contra el HPV puede constituir una ventaja destacada en la prevención de la enfermedad.

La FDA aprobó en 2006 el uso de la vacuna tetravalente a partir de los 11 a 12 años. Asimismo, la ACIP propone el uso de la vacuna bivalente o tetravalente para la prevención del CC en las pacientes de 10 a 26 años. Se recomiendan esquemas similares en Australia, Canadá y muchos países de la Unión Europea.

Por otra parte, las autoras citan que muchos países con altas tasas de CC invasivo se caracterizan por una elevada prevalencia de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Se encuentran en curso estudios de comparación de inmunogenicidad para evaluar la seguridad y eficacia de las vacunas en las pacientes VIH positivas.

Se destaca la importancia de una comunicación adecuada del efecto de estas vacunas a la población general, que puede variar en función de las diferentes culturas o naciones. En este mensaje es apropiado hacer hincapié en la continuidad de los programas de pesquisa del CC a pesar de la vacunación, dado que estas estrategias preventivas no son eficaces contra todas las cepas del HPV que pueden provocar neoplasias.

Seguridad

Al tratarse de vacunas que no incluyen virus vivos y que no contienen ADN, se presume que estas formulaciones no deben asociarse con problemas vinculados con la seguridad. Mientras que el AAHS es un adyuvante empleado en otras vacunas, el AS04 es un componente detoxificado de la pared de una bacteria que no se asoció con problemas de seguridad en un análisis de 45 988 dosis administradas de vacuna bivalente. De todos modos, dado que los ensayos clínicos están diseñados para reconocer eventos en un umbral de un caso cada 1 0 000 mujeres, se considera que los estudios de fase IV y los análisis posteriores a la comercialización serán importantes para la detección de efectos poco frecuentes. En un análisis de vigilancia de la vacuna tetravalente en el que se incluyeron más de 23 millones de dosis, la tasa de la mayor parte de los efectos adversos informados no fue mayor que la señalada para otras vacunas administradas en pacientes del mismo grupo etario.

Perspectivas

Dado que las vacunas actuales sólo brindan protección contra los principales genotipos oncogénicos, se requieren programas de pesquisa integrados con los planes de vacunación para asegurar mayores niveles de protección. Si bien se presume que los costos de las vacunas actuales descenderán de manera progresiva, se aguarda la creación de una nueva generación de vacunas (capsómeros, vacunas por vía oral, formulaciones con ADN) que podrían resultar más económicas y, en consecuencia, permitirían una difusión más amplia con mayor cobertura de la población.

Especialidad: Bibliografía - Infectología