Presentan una Revisión del Uso de Fenofibrato en Sujetos con Dislipidemia Primaria o Diabetes Tipo 2

• AUTOR : Keating G
• TITULO ORIGINAL : Fenofibrate: A Review of its Lipid-Modifying Effects in Dyslipidemia and its Vascular Effects in Type 2 Diabetes Mellitus
• CITA :  American Journal of Cardiovascular Drugs 11(4):227-247, Ago 2011
• MICRO : En la actualidad, se considera a la monoterapia con fenofibrato como una alternativa útil en sujetos con dislipidemia aterogénica, en especial en presencia de hipertrigliceridemia y bajos niveles de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad.

Introducción

La enfermedad cardiovascular (ECV) constituye la principal causa de mortalidad. Se considera a los niveles de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) como un importante factor predictivo de ECV, mientras que la baja concentración de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (HDLc) y el aumento de los triglicéridos (TG) también constituyen variables asociadas. El LDLc es el objetivo principal de la terapia hipolipemiante; la meta terapéutica varía en función del riesgo de enfermedad coronaria. El colesterol no HDLc es un objetivo secundario cuando el nivel de TG supera los 2.3 mmol/l.

Se afirma que la diabetes se define como un equivalente de riesgo coronario, mientras que los individuos con enfermedad coronaria y diabetes o síndrome metabólico (SM) se encuentran en muy alto riesgo de eventos cardíacos. El SM se caracteriza por obesidad abdominal, hipertensión, resistencia a la insulina, estado protrombótico y proinflamatorio y dislipidemia aterogénica (elevación de TG, bajos niveles de HDLc, partículas pequeñas y densas de LDL). La optimización de la concentración de lípidos en los pacientes dislipidémicos es fundamental para reducir el riesgo coronario; entre las alternativas terapéuticas se mencionan los inhibidores de la hidro-metil-glutaril-coA reductasa (estatinas), los fibratos (derivados del ácido fíbrico), los secuestradores de ácidos biliares, el ácido nicotínico, los ácidos grasos omega-3 y los inhibidores de la absorción de colesterol. El fenofibrato es un derivado del ácido fíbrico disponible en diversas presentaciones, de las cuales se destacan las cápsulas y las tabletas recubiertas. En el presente análisis, se presentan los resultados de una revisión acerca de los efectos sobre los lípidos de la monoterapia con fenofibrato en sujetos con dislipidemia primaria, diabetes tipo 2 y SM.

Farmacodinamia

Los efectos farmacológicos del ácido fenofíbrico (metabolito activo del fenofibrato) se fundamentan en la activación del receptor activado por el factor proliferante de peroxisomas tipo alfa (PPAR-alfa). La forma activa de este receptor conforma un heterodímero con el receptor X para retinoides, con posterior modificación de la expresión de los genes vinculados con la regulación del metabolismo de los lípidos. La activación de los PPAR-alfa provoca mayor lipólisis, con remoción de las lipoproteínas circulantes con alto contenido en TG, debido a la activación de la lipoproteinlipasa, entre otros mecanismos. Asimismo, el fenofibrato promueve la beta-oxidación de ácidos grasos con reducción de la disponibilidad de ácidos grasos libres para la síntesis de TG. Este fármaco incrementa la depuración de las partículas pequeñas y densas de LDL. Además, la activación de los PPAR-alfa se vincula con mayor síntesis de las apolipoproteínas AI y AII, componentes principales de las partículas de HDL.

Como consecuencia de estas acciones, se describen efectos beneficiosos del fenofibrato sobre el perfil de lípidos, en especial en términos de la reducción de los TG y el aumento del HDLc.

Se destaca que la activación de los PPAR-alfa parece asociarse con la regulación de otros procesos metabólicos, como la inflamación y la aterosclerosis. En los pacientes con dislipidemia, el fenofibrato se vincula con acciones beneficiosas sobre marcadores asociados con la primera fase de la aterosclerosis, como la proteína C-reactiva, el fibrinógeno y las moléculas de adhesión celular, entre otros. Se ha señalado que este fármaco reduce la actividad total de la fosfolipasa A2 relacionada con lipoproteínas, la cual es un parámetro predictivo de la aterosclerosis por su acción oxidativa sobre las partículas de LDL. Asimismo, el fenofibrato se ha vinculado con optimización de la vasodilatación mediada por flujo, reducción de la uricemia y mayor actividad de la adiponectina y la paraoxonasa tipo 1. En relación con la resistencia a la insulina, se ha descrito mejoría en algunos estudios, mientras que en otros ensayos no se describieron cambios.

Entre otros potenciales mecanismos de acción, se ha asociado al fenofibrato con la activación de la proteinquinasa activada por adenosín monofosfato (AMPK) y la inhibición de la proliferación de células endoteliales en modelos in vitro.

Farmacocinética

El fenofibrato se absorbe rápidamente después de la administración oral, con una concentración plasmática media de 15 µg/ml después de una dosis de una cápsula micronizada de 200 mg diarios. El uso de dosis múltiples de tabletas recubiertas de 160 mg diarios se asocia con una concentración máxima en equilibrio de 12.2 µg/ml. La absorción de ambas variantes es mejor cuando se administran con alimentos. En cambio, la formulación con nanopartículas puede indicarse en forma independiente de las comidas.

El fenofibrato no se acumula a pesar de las administraciones repetidas. La unión con la albúmina plasmática supera el 99%, y la principal vía de eliminación es la excreción renal en forma de ácido fenofíbrico o metabolitos conjugados con ácido glucurónico. Mientras que la farmacocinética del fenofibrato no ha sido evaluada en el contexto de la disfunción hepática, se advierte que la formulación micronizada está contraindicada en sujetos con insuficiencia renal grave.

Aunque el potencial de interacciones de este fármaco con otras sustancias es bajo, se postula la probable necesidad de modificar la dosis en los pacientes que utilizan sustratos de las isoenzimas CYP2C19, CYP2A6 y CYP2C9. La coadministración de fenofibrato y estatinas no parece modificar las propiedades farmacocinéticas evaluadas. Igualmente, pese a que el fenofibrato puede incrementar la exposición sistémica al ezetimibe, esta alteración no se asocia con relevancia clínica. No se recomienda la administración concomitante de fenofibrato con anticoagulantes orales (por el riesgo de potenciación de efectos) y con ciclosporina (por la probabilidad de incrementar la nefrotoxicidad inherente a este inmunosupresor).

Eficacia terapéutica

Cuando se evaluó la eficacia del fenofibrato en sujetos con dislipidemia primaria, se verificó una reducción significativa de los niveles de TG en comparación con el uso de placebo. En los ensayos en los cuales se comparó el fenofibrato con la terapia con gemfibrozil, se confirmó que, si bien ambos fármacos no diferían en su efecto sobre los TG y el HDLc, el fenofibrato reducía los niveles de colesterol total y LDLc en forma significativamente más acentuada. Además, en ensayos comparativos entre la terapia con fenofibrato y el uso de estatinas, se observó que la administración de 200 mg diarios de fenofibrato provocaba una optimización significativamente mayor de los niveles de TG y el HDLc en sujetos con hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta. En cambio, las estatinas se asociaron en general con mayor reducción del colesterol total y del LDLc.

Asimismo, la eficacia de la monoterapia con fenofibrato en individuos con SM se demostró en 3 estudios aleatorizados y a doble ciego, en los cuales se comparó esta estrategia de tratamiento con el uso de placebo o con la indicación de atorvastatina. El uso de fenofibrato se asoció con un mayor incremento del HDLc, mientras que las estatinas optimizaron los niveles de colesterol total y LDLc en forma significativamente más importante.

Se destaca que en grandes estudios aleatorizados, multicéntricos y a largo plazo (FIELD, DAIS, ACCORD Lipid) se evaluó el efecto de la terapia con fenofibrato sobre el pronóstico cardiovascular de sujetos con diabetes tipo 2. En el caso del estudio FIELD, se comprobó que la administración de fenofibrato reducía significativamente el riesgo de complicaciones microvasculares y macrovasculares en comparación con el placebo. Aunque la incidencia de eventos coronarios y de mortalidad de causa coronaria no difirió entre ambas alternativas, se comprobó una reducción significativa de proporción de infartos de miocardio (IAM) no mortales entre los sujetos tratados con fenofibrato. Los efectos de la terapia parecieron más destacables en sujetos con hipertrigliceridemia o dislipidemia acentuada al comienzo del protocolo. En un análisis posterior, se corroboró que la incidencia global de todas las formas clínicas de IAM fue significativamente menor con el uso de fenofibrato. Asimismo, este tratamiento se vinculó con una menor incidencia de necesidad de terapia con láser para la retinopatía o maculopatía diabéticas, así como con una tendencia a la mejor preservación de la función renal.

También, en el estudio DAIS, se describió que la administración de fenofibrato se asociaba con la reducción significativa de la progresión de la aterosclerosis coronaria focal de los pacientes diabéticos. Se comprobaron, además, efectos beneficiosos de esta terapia en términos de la progresión de la albuminuria. En relación con el estudio ACCORD, no se reconocieron diferencias significativas en la incidencia de eventos cardiovasculares graves entre la terapia con sinvastatina y fenofibrato o bien con sinvastatina y placebo. No obstante, en el análisis de subgrupos se advirtieron interacciones significativas relacionadas con el sexo y los niveles iniciales de TG y HDLc. Al considerar los resultados en su conjunto, los expertos señalan que tanto en sujetos con dislipidemia primaria como en los pacientes con diabetes tipo 2, el fenofibrato y las estatinas se vincularon con una tendencia a la optimización de los lípidos plasmáticos, mientras que el control de la glucemia no se modificó en forma significativa.

Tolerabilidad

Los efectos adversos frecuentes del fenofibrato incluyen manifestaciones gastrointestinales y aumento de las transaminasas hepáticas. Entre las reacciones infrecuentes se mencionan la cefalea, el tromboembolismo, la pancreatitis, la litiasis coledociana, las reacciones cutáneas, la miopatía y la disfunción sexual. La incidencia de rabdomiólisis y miositis fue de 0.06% y 0.04%, respectivamente, en el estudio FIELD. En ese mismo ensayo, se observó un incremento inicial de los niveles de transaminasas; sin embargo, el riesgo de elevación de estas enzimas a los 12 meses se redujo en forma significativamente mayor en los pacientes tratados con fenofibrato en comparación con aquellos que usaron placebo.

El autor advierte que la evaluación de la tolerabilidad de la asociación de fenofibrato y estatinas no constituyó un objetivo de esta revisión. De todos modos, se menciona que no se reconocieron diferencias significativas en la incidencia de miopatía grave, miositis o rabdomiólisis en las 2 cohortes del estudio ACCORD Lipid. Sin embargo, la incidencia de albuminuria macroscópica y microscópica fue significativamente menor entre los pacientes tratados con la combinación de hipolipemiantes en comparación con los sujetos que recibieron sinvastatina y placebo.

Dosis y administración

Las cápsulas con fenofibrato micronizado se encuentran aprobadas para la terapia de la dislipidemia grave sin respuesta adecuada a la dieta específica. Las tabletas recubiertas y las formulaciones con nanopartículas fueron aprobadas para la terapia de la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia o su asociación. La dosis recomendada para es de 67 mg en 3 dosis diarias o una dosis única de 200 mg diarios en adultos, o una dosis de 67 mg por cada 20 kg de peso en niños para las cápsulas micronizadas. En cambio, la dosis diaria para las tabletas recubiertas y la formulación con nanopartículas es de 160 mg y 145 mg, en ese orden.

Las cápsulas micronizadas se contraindican en pacientes con insuficiencia renal o hepática grave, enfermedades de las vías biliares y pancreatitis aguda o grave, con excepción de los casos vinculados con hipertrigliceridemia. Las variantes con nanopartículas y las tabletas recubiertas se contraindican, además, en los pacientes menores de 18 años.

Conclusiones

En sujetos con dislipidemia primaria, la monoterapia con fenofibrato se asocia con la optimización del perfil de lípidos, a predominio de TG y HDLc. Asimismo, este fármaco se relaciona con una mayor reducción del riesgo de eventos coronarios en pacientes diabéticos en comparación con el placebo (estudio FIELD) y con menor progresión de la retinopatía diabética cuando se administró en combinación con estatinas (estudios ACCORD). El fenofibrato es bien tolerado en sujetos con dislipidemia primaria, SM o diabetes tipo 2. De este modo, se considera a la monoterapia con fenofibrato como una alternativa útil en sujetos con dislipidemia aterogénica, en especial en presencia de hipertrigliceridemia y bajos niveles de HDLc.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica