Prevalencia de Interacciones Medicamentosas Potencialmente Graves en Pacientes Ambulatorios con Dislipidemia Tratados con Agentes Inhibidores de la HMG-CoA Reductasa

• AUTOR : Rätz Bravo AE, Tchambaz L, Krähenbühl-Melcher A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Prevalence of Potentially Severe Drug-Drug Interactions in Ambulatory Patients with Dyslipidaemia Receiving HMG-CoA Reductase Inhibitor Therapy
• CITA : Drug Safety 28(3):263-275, 2005
• MICRO : Los inhibidores de la isoenzima CYP3A4 constituyen la causa más frecuente de potenciales interacciones farmacológicas con estatinas.

Introducción

Las interacciones farmacológicas (interacciones droga-droga o IDD) constituyen una causa importante de reacciones adversas a drogas. La polifarmacia, que está estrechamente relacionada con el número de diagnósticos en un paciente dado, fue identificada como el principal factor de riesgo para las IDD. Además, el modo en que una droga es metabolizada o excretada es un factor determinante mayor de potenciales IDD. Las drogas que son metabolizadas por las isoenzimas del sistema citocromo P450 (CYP) acarrean un riesgo particularmente elevado de IDD debido a que un gran número de drogas inhiben o inducen a este sistema enzimático. También, pueden producirse IDD importantes debido al nivel de proteínas de transporte responsables de la excreción renal o biliar de sustancias endógenas y exógenas como la glucoproteína P (P-gp), tales como las interacciones entre las estatinas (inhibidores de la HMG-CoA reductasa,) y la digoxina o la claritromicina y digoxina. Las estatinas constituyen el tratamiento principal de la dislipidemia. Las interacciones con las estatinas pueden llevar a la aparición de rabdomiólisis, una reacción adversa grave, potencialmente fatal. En un estudio irlandés reciente se estimó que aproximadamente el 30% de los usuarios de estatinas recibían concomitantemente drogas capaces de inhibir el metabolismo de éstas, con el riesgo potencial de rabdomiólisis. Sin embargo, las interacciones potenciales difieren entre los diversos tipos de estatinas. El riesgo de interacciones es mayor para los agentes metabolizados por CYP3A4, la isoenzima más abundante del CYP (atorvastatina, lovastatina y simvastatina); mientras que es menor para fluvastatina, que es metabolizada principalmente por CYP2C9 (isoenzima menos abundante que el CYP3A4) y mucho menor para pravastatina, droga más hidrofílica que permite la conjugación sin la biotransformación de fase I. El objetivo de este estudio fue evaluar la prevalencia de potenciales IDD en asociación con la terapia con estatinas y con otras drogas diferentes en una población de pacientes ambulatorios adultos con dislipidemia.

Métodos

Se incluyeron en el estudio los datos de los pacientes con dislipidemia tratados con estatinas, recabados por 242 profesionales de diferentes regiones de Suiza, entre febrero y abril de 2002 (año de nacimiento, sexo, tipo de estatina, indicaciones para el uso de estatinas, diagnósticos principales y drogas prescritas concomitantemente). Todos los datos de los participantes se registraron en una base electrónica de datos y los perfiles de las drogas se identificaron mediante la versión online de un programa de IDD electrónico interactivo (Drug-Reax®). Los datos de cada paciente y el perfil de las drogas con posibilidad de IDD detectado por el Drug-Reax® se evaluaron por un farmacéutico y un farmacólogo clínico a fin de valorar la importancia clínica. Una combinación droga-estatina se consideró crítica o potencialmente perjudicial (clínicamente importante) si la estatina se combinó con un conocido inhibidor de su metabolismo o transporte, o si el efecto adverso potencial pudo haber tenido un resultado o desenlace grave. Se definió resultado grave de acuerdo con las guías para seguridad clínica de la International Conference on Harmonisation (ICH). Las IDD de drogas distintas de las estatinas se consideraron potencialmente perjudiciales (clínicamente importantes) si el potencial efecto adverso de esta interacción pudo haber tenido un resultado grave.

En cuanto a la metodología estadística, se evaluaron las posibles diferencias en cuanto a la edad, número de diagnósticos y número de drogas entre los grupos de pacientes tratados con diferentes estatinas por medio del ANOVA de una vía. Las variables categóricas se analizaron mediante la prueba de chi cuadrado de Pearson. Las IDD potenciales con estatinas y con drogas distintas de las estatinas se examinaron mediante los análisis de regresión logística. Se calcularon los riesgos relativos (RR) expresados como odds ratios (OR) con sus intervalos de confianza del 95% (IC).

Resultados

Se incluyeron en el estudio los datos de 2 742 pacientes ambulatorios con dislipidemia tratados con estatinas (65.1 ± 11.1 años, 61.6% de hombres, 3.2 ± 1.6 diagnósticos por persona y 4.9 ± 2.4 drogas prescritas). Las estatinas indicadas fueron las siguientes: pravastatina en el 34.1% de los pacientes, atorvastatina en el 32.3%, simvastatina en el 27.8% y fluvastatina en el 5.8%. Las comorbilidades más prevalentes además de la dislipidemia fueron: hipertensión arterial, enfermedad coronaria, diabetes mellitus, enfermedades cerebrovasculares, patologías psiquiátricas, arritmias e insuficiencia cardíaca. Las drogas indicadas concomitantemente con las estatinas más frecuentes fueron: aspirina, betabloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), antagonistas de los receptores de angiotensina y tiazidas o diuréticos de asa. Sólo 122 individuos (4.4%) no recibieron drogas adicionales. Ciento noventa (6.9%) de los 2 742 pacientes tratados con estatinas presentaron un total de 198 combinaciones de drogas con el potencial de IDD críticas. La prevalencia de IDD potencialmente críticas con las estatinas fue del 12.1% para simvastatina, del 10% para atorvastatina, del 3.8% para fluvastatina y del 0.3% para pravastatina. Las drogas potencialmente interactuantes fueron fibratos o ácido nicotínico (9.5% de los pacientes con IDD), inhibidores de la CYP3A4 como amiodarona, verapamilo, fluoxetina/norfluoxetina, diltiazem, nefazodona, claritromicina y antifúngicos azólicos sistémicos (70.5% de los casos), digoxina (22.6% de los casos), inhibidores de la CYP2C9 como fluoxetina/norfluoxetina (2.6%) y ciclosporina (1.6% de los casos). El análisis de regresión logística indicó que las siguientes variables se asociaron con un RR estadísticamente aumentado de IDD con estatinas potencialmente críticas: número de drogas (OR ajustado 1.3, IC 1.2-1.4, p < 0.001), insuficiencia cardíaca (OR ajustado 1.8, IC 1.1-3.1, p = 0.03), arritmias (OR ajustado 5.6, IC 3.6-8.5, p < 0.001), francoparlantes (OR ajustado 1.5, IC 1.1-2.1, p = 0.018); mientras que el uso de pravastatina se asoció con un riesgo menor (OR ajustado 0.02, IC 0.01-0.07, p < 0.001) en comparación con otras estatinas. Ningún paciente presentó signos o síntomas de miopatía.

En 288 de las 2 742 personas estudiadas (10.5%), se identificaron 393 potenciales IDD con drogas distintas de las estatinas. Los pacientes tratados con inhibidores de la ECA, diuréticos ahorradores de potasio, betabloqueantes, anticoagulantes orales, amiodarona o digoxina tuvieron mayor probabilidad de IDD distintas de las estatinas. El mecanismo subyacente de las potenciales IDD distintas de las estatinas fue farmacodinámico en el 65% de las 393 combinaciones de drogas (principalmente entre los medicamentos cardiovasculares), farmacocinético en el 14% e incierto en el 21%. El análisis de regresión logística mostró que las siguientes variables se asociaron con un RR significativamente incrementado de IDD distintas de las estatinas: sexo masculino (OR ajustado 1.4, IC 1.1-1.9), número de compuestos farmacológicamente activos prescritos (OR ajustado 1.6, IC 1.5-1.7), insuficiencia cardíaca (OR ajustado 3.3, IC 2.1-5.1), arritmias (OR ajustado 3.5, IC 2.4-5.2), enfermedades cerebrovasculares (OR ajustado 1.6, IC 1.1-2.2) y gota (OR ajustado 2.9, IC 1.7-4.9).

Discusión y conclusión

El estudio, comentan los autores, demostró que aproximadamente el 7% de todos los pacientes con dislipidemia bajo tratamiento con estatinas estuvieron en riesgo de IDD (porcentaje menor que el informado en el ensayo irlandés). La rabdomiólisis constituye un evento raro, que se produce en el 0.04-0.2% de los pacientes tratados con estatinas, aun en presencia de una droga interactuante. A pesar de ser una reacción adversa rara, dado el amplio uso de las estatinas la rabomiólisis constituye un importante problema clínico. Entre los diversos factores de riesgo de IDD con estatinas, el principal es el tipo de estatina elegido para el tratamiento de la dislipidemia. Los inhibidores de la CYP3A4 prescritos concomitantemente con simvastatina o atorvastatina son las combinaciones más frecuentes con potencial para IDD. Las IDD con fluvastatina son más raras debido a que esta droga se metaboliza principalmente por CYP2C9. Los inhibidores de la CYP2C9 son menos utilizados que los inhibidores del CYP3A4. Para pravastatina, las potenciales IDD son aun más raras que para fluvastatina debido a que esta estatina no es metabolizada por las isoenzimas del CYP, aunque experimenta glucuronización. Ciertas estatinas como simvastatina, lovastatina y atorvastatina inhiben la P-gp, lo que puede incrementar las concentraciones plasmáticas de digoxina en aproximadamente un 30%; mientras que la pravastatina no tiene este efecto. Las interacciones entre estatinas y fibratos o ciclosporina pueden estar mediadas por la inhibición de los transportadores hepáticos, involucrados en la recaptación de las estatinas. Adicionalmente, en pacientes con dislipidemia son comunes las IDD con drogas distintas de las estatinas, principalmente debido a las comorbilidades.

En conclusión, los inhibidores de la CYP3A4 constituyen la causa más frecuente de potenciales IDD con estatinas. Debido a que el riesgo de rabdomiólisis está aumentado en pacientes con IDD con estatinas, los médicos deben estar al tanto de las IDD más frecuentes con estatinas para poder evitarlas.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Clínica Médica