Prevención de Eventos Adversos Asociados con Tratamientos Citostáticos

• AUTOR : Cochera F, Dinca D, Bordejevic D, Tomescu M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Nebivolol Effect on Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity in Breast Cancer
• CITA : Cancer Management and Research 10:2071-2081, Jul 2018
• MICRO : La administración de antraciclinas, como la doxorrubicina, en pacientes con cáncer de mama suele estar acompañada de eventos adversos graves como la cardiotoxicidad.

Introducción

El cáncer de mama es uno de los problemas de salud pública en mayor importancia en el todo el mundo, con una tasa de mortalidad de 1 cada 33 casos. Es tratado con agentes antineoplásicos, entre los que se destacan las antraciclinas.

La doxorrubicina es una antraciclina ampliamente usada, aunque posee como evento adverso principal la aparición de cardiotoxicidad, la cual incrementa la morbilidad y la mortalidad de los pacientes. Esta cardiotoxicidad estaría mediada por estrés oxidativo, activación de reacciones inmunológicas en el miocardio, cambios en el flujo de calcio, liberación de histamina y activación de la coagulación con formación de trombos en las arterias coronarias.

Esta toxicidad aumenta con la dosis acumulada, la asociación con otros tratamientos citotóxicos y la edad avanzada del paciente. Su detección temprana es sumamente dificultosa de determinar debido a que los cambios en la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) y la fracción de acortamiento (FA), característicos de una contractilidad disminuida del miocardio, son observables solo en los estadios avanzados. Por otro lado, la obtención de imágenes de la tasa de tensión permite obtener medidas la deformación miocárdica local con alta precisión; estudios recientes han demostrado que esta técnica es eficaz en la detección temprana de la cardiotoxicidad inducida por doxorrubicina, antes de que se observen cambios en la FEVI.

Existen, además, marcadores ecocardiográficos como los cambios en la velocidad del ventrículo izquierdo (VI) y la deformidad del VI, evaluada por ecocardiografía con rastreo de moteado (STI, por su sigla en inglés), que también permiten la detección temprana de la toxicidad cardíaca y el tratamiento precoz posterior con drogas cardioprotectoras.

El nebivolol es un bloqueante beta adrenérgico 1 selectivo, con propiedades antioxidantes, antiapoptóticas y vasodilatadoras mediadas por óxido nítrico, por lo que tendría efectos beneficiosos sobre la cardiotoxicidad inducida por doxorrubicina.

La hipótesis de este trabajo se basa en la protección que ejercería el nebivolol sobre la cardiotoxicidad inducida por doxorrubicina en pacientes con cáncer de mama.

Metodología

Este estudio prospectivo incluyó a 60 mujeres con cáncer de mama HER2 negativo, tratadas con 6 ciclos de doxorrubicina en dosis de 70 mg/m2 cada 21 días. Estas mujeres eran mayores de 18 años, con cáncer de mama HER2 no tratado y una FEVI mayor del 50%.

Estas pacientes fueron divididas en dos grupos: el grupo tratado (n = 30) recibió dosis diarias de 5 mg de nebivolol por el tiempo que duró el tratamiento quimioterápico, mientras que las 30 mujeres restantes no recibieron nebivolol, y conformaron el grupo control.

Se realizaron estudios ecocardiográficos convencionales para determinar las velocidades del miocardio antes de comenzar la quimioterapia y 24 horas después del último ciclo.

Se definió la cardiotoxicidad como una disminución mayor o igual al 10% respecto de los valores iniciales, o a un valor menor que el 55%, sin insuficiencia cardíaca evidente.

Se midieron los diámetros de las cavidades cardíacas y se calcularon las fracciones de eyección de acuerdo con las guías clínicas vigentes; se realizó un examen de las válvulas mitrales en la incidencia apical de las 4 cámaras por Doppler.

El análisis de la deformación del miocardio por STI fue realizado de forma bidimensional y por tres ciclos cardíacos consecutivos.

Se estableció la significación estadística en un valor de p < 0.05.

Resultados

No se observaron diferencias significativas en la presión sanguínea, la edad, el índice de masa corporal, la tasa cardíaca, la FEVI, la FA, la relación E/A o la dosis acumulada de doxorrubicina entre ambos grupos. Ninguna de las pacientes murió o discontinuó la quimioterapia durante el estudio.

El diámetro del VI, la FA y la FEVI permanecieron dentro de los parámetros normales en todas las pacientes, y sin cambios significativos respecto de los valores iniciales, excepto para la excursión sistólica del plano anular mitral, que tuvo un descenso significativo en el grupo control (p = 0.03). Los parámetros diastólicos tampoco cambiaron de manera significativa después del tratamiento con doxorrubicina, excepto por el tiempo de relajación isovolumétrica (IVRT, por su sigla en inglés).

Los parámetros medidos por imágenes Doppler de tejidos (TDI, por su sigla en inglés) y por STI fueron similares entre ambos grupos antes de la quimioterapia, y posteriormente al tratamiento se observaron cambios significativos de estos parámetros en 27 pacientes, de las cuales 7 estaban en el grupo tratado y 20 en el grupo control.

En el grupo control se observó una reducción significativa en la función diastólica del VI, ya que se registraron cambios en la relación de velocidades E/E´, en la E´ lateral y en la E´ septal (p = 0.03, p = 0.01 y p = 0.02, respectivamente). También se verificó una reducción significativa en la función sistólica del VI en el mismo grupo, debido a un cambio en las tensiones longitudinal y radial (p = 0.04 y p = 0.03, respectivamente), así como en las tasas de tensión. No hubo cambios significativos en la tensión circunferencial del VI y su tasa de tensión.

Los cambios en la función sistólica y diastólica antes mencionados también se observaron en las pacientes del grupo tratado con nebivolol, aunque no fueron estadísticamente significativos.

Los datos demuestran una reducción en la función contráctil radial y longitudinal del VI posterior al tratamiento con doxorrubicina debido a la aparición de cardiotoxicidad subclínica.

Discusión

Conforme se incrementan las tasas de supervivencia en pacientes de cáncer, aumenta también el impacto clínico de la cardiotoxicidad inducida por agentes citostáticos. La cardiotoxicidad inducida por antraciclinas es de tipo I y la caracteriza la muerte de los cardiomiocitos y el daño cardíaco irreversible, a diferencia de la cardiotoxicidad de tipo II, inducida por el trastuzumab, de carácter reversible.

La cardiotoxicidad de la doxorrubicina es impredecible y de naturaleza multifactorial, debido a procesos como estrés oxidativo, secreción de aminas vasoactivas, inhibición de la síntesis proteica y activación de la proteólisis mediada por ubiquitina, así como por trastornos en la reparación cardíaca. Existiría una predisposición genética asociada con la desregulación de genes involucrados en la inflamación y las enfermedades autoinmunes.

El nebivolol es un fármaco betabloqueante 1 selectivo que induce la vasodilatación endotelial al estimular la actividad del óxido nítrico. Por este motivo, sería eficaz en la preservación de la FEVI en pacientes tratados con antraciclinas.

Este estudio demostró una reducción en los parámetros longitudinales y radiales ventriculares en el grupo que no recibió nebivolol. La evaluación general de los parámetros de función sistólica y diastólica no cambió a lo largo del tiempo entre ambos grupos.

Es posible que la cardiotoxicidad sea segmentaria en sus estadios más tempranos, y que la reducción en la función de algunas partes sea compensada por una hiperfunción de otras. También es posible que las imágenes obtenidas por el método de tensión sean más sensibles que la FEVI al momento de detectar esta cardiotoxicidad. La ecocardiografía es un método no invasivo muy empleado para la detección temprana y la monitorización de cardiomiopatías, y, al detectarlas de forma incipiente, es posible realizar un tratamiento preventivo antes de que los trastornos sean irreversibles. Sin embargo, las mediciones estándar no reflejan los cambios específicos en la función radial, longitudinal y circunferencial del VI. Dado que muchas afecciones inducen cambios regionales, es necesario realizar una evaluación zonal y no general.

De acuerdo con lo demostrado en estudios recientes, las imágenes de tensión y tasa de tensión tienen mayor sensibilidad, en comparación con la ecocardiografía estándar, para la evaluación de la cardiotoxicidad inducida por drogas.

Se han propuesto algunas hipótesis que explican la cardiotoxicidad de las drogas empleadas en el tratamiento del cáncer. La mayoría se refieren a la apoptosis y las lesiones miocárdicas inducidas por radicales libres, aunque otros mecanismos involucran a la peroxidación lipídica, la inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos y proteínas y las alteraciones en la homeostasis intracelular del calcio y la función adrenérgica. Algunos factores de riesgo serían la edad, la administración concomitante de otros agentes citostáticos, la exposición a radioterapia, la presencia de cardiopatías preexistentes y las dosis acumuladas altas. Se han empleado diversas estrategias para reducir este evento adverso, como la modificación de la farmacocinética mediante desarrollos galénicos novedosos, la farmacomodulación y los tratamientos previos con quelantes del hierro. Si bien estas tres estrategias han reducido la incidencia de cardiotoxicidad, no son usadas frecuentemente en la práctica clínica.

Los datos observados en este estudio no pueden ser extrapolados a largo plazo dado que fueron obtenidos en un seguimiento de 6 meses de duración. Si bien el tamaño muestral es muy pequeño y no fue aleatorizado ni a doble ciego, estos resultados alientan el tratamiento con nebivolol en regímenes de quimioterapia con antraciclinas.

En conclusión, los resultados de este estudio demuestran que las STI y las TDI, dos métodos ecocardiográficos novedosos, son útiles en el reconocimiento precoz de la disfunción cardíaca provocada por quimioterapia. Los parámetros de tensión pueden ser empleados en la práctica clínica para identificar a las pacientes que estén bajo tratamiento con antraciclinas citostáticas bajo riesgo de manifestar cardiotoxicidad irreversible. El bloqueo beta adrenérgico asociado con la quimioterapia parece tener efectos cardioprotectores, aunque son necesarios más estudios para confirmar estos resultados preliminares.

Ref : CARDIO.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología