Prevención de la Pérdida de Masa Ósea en los Pacientes en Tratamiento Antineoplásico

• AUTOR : Tipples K, Robinson A
• TITULO ORIGINAL : Optimal Management of Cancer Treatment-Induced Bone Loss: Considerations for Elderly Patients
• CITA : Drugs & Aging 28(11):867-883, 2011
• MICRO : Actualizan los tratamientos disponibles para evitar la pérdida de la masa ósea en los pacientes que se encuentran recibiendo terapia antineoplásica, con especial énfasis en la población añosa, ya que presenta un riesgo mayor.

Introducción

Los pacientes con cáncer de mama, cáncer de próstata o mieloma múltiple (mieloma múltiple) que se encuentran recibiendo tratamiento hormonal pueden sufrir pérdidas significativas de su masa ósea, situación que los predispone a sufrir fracturas. Este riesgo es aún mayor entre la población añosa.
El objetivo del presente artículo es el de proveer de información actualizada respecto del manejo de la pérdida de la masa ósea inducida por los tratamientos hormonales antineoplásicos, particularmente entre la población añosa. Para ello se recurrió a la bibliografía disponible en las bases de datos de la biblioteca Cochrane, Embase y Medline, entre enero de 1990 y diciembre de 2010.

Factores que controlan la formación ósea

El hueso se encuentra en permanente proceso de remodelación a través de la actividad coordinada de osteoblastos y osteoclastos. Estos últimos son responsables de la resorción ósea, que a su vez estimula la actividad osteoblástica que lleva a la formación de hueso.
La acción de los osteoclastos está controlada por el equilibrio entre la osteoprotegerina, el ligando del receptor activador para el factor nuclear kB (RANKL) y su receptor (RANK). El RANKL se une al receptor RANK presente en los osteoclastos, estimulando su actividad, con el consecuente aumento de la pérdida ósea. La osteoprotegerina inhibe la osteoclastogénesis al unirse al RANKL, mediador fundamental de este proceso. Por lo tanto, cuanto mayores sean los niveles de osteoprotegerina, menor será la pérdida ósea.

Pérdida ósea

Un número significativo de pacientes añosos presentan osteopenia u osteoporosis en el momento de diagnosticarles un cáncer. La pérdida ósea tiene lugar cuando los factores que estimulan la neoformación ósea son menos potentes que los que estimulan su resorción. Las enfermedades neoplásicas, independientemente de su tratamiento, reducen la movilidad de los pacientes y la ingesta de alimentos, por lo que contribuirían a perpetuar la pérdida ósea.

Cáncer de mama
Un estudio alemán que incluyó 500 pacientes con cáncer de mama, informó que el 37% de las participantes posmenopáusicas tenían osteopenia. Eran pacientes recientemente diagnosticadas, que no habían sido expuestas aún a los efectos deletéreos de la terapia hormonal.
Una estrategia terapéutica en las neoplasias sensibles al tratamiento hormonal es disminuir los niveles circulantes de estrógenos y andrógenos. En las pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama, suelen utilizarse los inhibidores de la aromatasa como el anastrozol, el exemestano o el letrozol. El tamoxifeno es un antagonista de los receptores de estrógenos de las células del cáncer de mama, pero además estimula estos receptores en otros tejidos, entre los que se encuentra el hueso. Por lo tanto, su uso no afecta la integridad del hueso, a diferencia de los inhibidores de la aromatasa que provocan privación estrogénica en todo el organismo, afectando así la salud ósea.
Los dos ensayos que compararon los inhibidores de la aromatasa con el tamoxifeno como tratamiento adyuvante inicial informaron un aumento absoluto de la tasa de fracturas óseas en el grupo tratado con inhibidores de la aromatasa del 3.3% y del 2.8%, en comparación con el tamoxifeno.
La monoterapia con tamoxifeno sigue siendo efectiva para las pacientes con cáncer de mama con bajo riesgo de recaídas, y es una buen alternativa terapéutica a los inhibidores de la aromatasa en las pacientes con factores de riesgo óseos u otros efectos adversos asociados con el uso de estos agentes. En pacientes posmenopáusicas, el tamoxifeno aumenta la densidad mineral ósea (DMO) de la columna y la cadera, y disminuye los marcadores bioquímicos de resorción ósea y la formación de hueso.
El estudio Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) informó que el riesgo de fracturas durante el tratamiento con inhibidores de la aromatasa aumentó dentro de los seis meses de comenzado el tratamiento y permaneció durante los cinco años del mismo, y que las tasas posteriores al tratamiento eran similares a las de las pacientes tratadas con tamoxifeno.

Cáncer de próstata
A pesar de que el cáncer de próstata se asocia con lesiones osteoblásticas y no osteoclásticas, la calidad del hueso neoformado es tan baja que también se observa pérdida de la masa ósea. En estos pacientes, la terapia de privación androgénica puede causar osteoporosis y aumentar el riesgo de fracturas. La administración de análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante disminuye la síntesis de testosterona testicular. Sin embargo, algunos andrógenos son producidos por la glándula suprarrenal, por lo que para lograr un bloqueo máximo, es necesario incorporar agentes antiandrogénicos.
La mayor velocidad de pérdida ósea tiene lugar en el primer año de terapia de privación androgénica, y las tasas de fractura son significativamente mayores con este tipo de tratamiento. La tasa de mortalidad tras una fractura de cadera en los pacientes con cáncer de próstata es de alrededor del 37.5%.

Mieloma múltiple
Los pacientes con mieloma múltiple tienen muy alto riesgo de pérdida de masa ósea debido a la biología propia de la enfermedad. Las manifestaciones clásicas son osteoporosis generalizada, osteopenia y el consecuente riesgo de fracturas.
Los corticosteroides son muy efectivos en el tratamiento del mieloma múltiple por su acción inhibidora de la interleuquina 6. Sin embargo, pueden exacerbar la pérdida de la masa ósea al inducir la apoptosis de los osteocitos. Este efecto es dependiente de la dosis, acumulativo y de rápida aparición, a los 3 a 6 meses de tratamiento. Aun bajas dosis de prednisolona aumentan el riesgo de fracturas.

Identificación de los pacientes en riesgo

La osteoporosis generalmente es asintomática. Los factores que se asocian con mayor riesgo, particularmente de fracturas, son el sexo femenino, el estado perimenopáusico y la edad, y en el caso de los hombres, los bajos niveles de testosterona. Los factores que involucran ambos sexos son el hábito de fumar, el sedentarismo y el consumo excesivo de alcohol. En pacientes con cáncer la irradiación del hueso, los antecedentes de fracturas previas, la compresión de la médula espinal, la osteoporosis, la cirugía ósea y los tratamientos específicos de tumores óseos, representan factores de riesgo adicionales.
El diagnóstico de osteopenia y osteoporosis se basa en la medición de la DMO mediante la densitometría o absorciometría dual de rayos x (DXA) usando los puntajes T o Z. La densidad ósea se clasifica en normal, osteopenia u osteoporosis. Las fracturas por fragilidad se producen en ausencia de trauma o por un trauma mínimo, e indican osteoporosis grave.
Sin embargo, la DMO no es una guía infalible, ya que el 82% de las fracturas afectan a mujeres con densitometría normal o con osteopenia. Esto se debe a que el riesgo de fracturas no depende sólo de la DMO sino también de la velocidad de recambio óseo.
Recientemente, la Organización Mundial de la Salud diseñó una herramienta, la Fracture Risk Assessment Tool (FRAX) que considera la DMO junto con la edad del paciente, el sexo, el peso, la altura, los antecedentes personales y familiares de fracturas, artritis reumatoidea, osteoporosis secundaria y antecedentes personales de tabaquismo, uso de corticosteroides y consumo de alcohol. Esta herramienta provee de un algoritmo que informa sobre la probabilidad de padecer fracturas a 10 años.
Los marcadores bioquímicos de resorción ósea son factores predictivos del riesgo de fracturas, con independencia de la DMO. En los pacientes con mieloma múltiple estos marcadores son el RANKL, la proteína inflamatoria de macrófagos 1 alfa, el factor de necrosis tumoral alfa y el estimulador de linfocitos B. En pacientes con cáncer de próstata los marcadores de resorción ósea demostraron ser útiles para identificar el incremento de recambio óseo, antes de que se produzca el daño.
La American Society of Clinical Oncology recomienda realizar una densitometría ósea a todas las mujeres con cáncer de mama, a partir de los 65 años, posmenopáusicas, que reciben tratamiento con inhibidores de la aromatasa. No existen protocolos de detección de riesgo de enfermedades óseas para pacientes con mieloma múltiple o cáncer de próstata, aunque algunos autores sugieren que, en el segundo caso, debe realizarse densitometría ósea a todos los pacientes que reciben terapia de privación androgénica al inicio del tratamiento y, en aquellos individuos osteopénicos o con osteoporosis, cada uno a dos años.

Tratamiento

Bisfosfonatos
Cáncer de mama. Los bisfosfonatos inhiben la resorción ósea mediada por osteoclastos y el recambio óseo. Al ser administrados por vía oral provocan efectos adversos gastrointestinales, mientras que por vía intravenosa producen fiebre, artralgias, y anemia. La toxicidad renal puede evitarse disminuyendo la velocidad de infusión. Un efecto adverso grave, pero infrecuente, observado con ambas vías de administración, es la osteonecrosis del maxilar inferior.
En las pacientes con cáncer de mama en tratamiento hormonal, la administración oral de clodronato durante tres años demostró ser eficaz al disminuir la incidencia de osteoporosis.
En un estudio aleatorizado que incluyó 87 pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama, tratadas con quimioterapia o tratamiento hormonal, el uso semanal de risedronato a los dos años se asoció con un aumento del 1.6% de la DMO en la columna lumbar, en comparación con el placebo.
El ácido zoledrónico es un bisfosfonato que contiene nitrógeno, lo que le confiere un mecanismo de acción diferente al del resto de estos agentes, aumentando su acción inhibidora de la resorción. Es el más potente de los bisfosfonatos disponibles y es mejor tolerado por los pacientes añosos.
En un estudio a ciego, controlado con placebo, con dosis crecientes de ácido zoledrónico, que incluyó 351 pacientes con baja DMO, se observó una disminución de los marcadores de resorción ósea y un mejoramiento de la DMO en todos los grupos activos, lo cual no se observó en el grupo placebo. Otras dos investigaciones midieron la eficacia de este fármaco, e informaron un aumento de la DMO tras un seguimiento de 36 meses, y de 12 meses.
La administración de 4 mg de ácido zoledrónico cada seis meses previene la pérdida ósea asociada a los inhibidores de la aromatasa en las mujeres posmenopáusicas. Aún no se ha determinado su eficacia a largo plazo.
Cáncer de próstata. El alendronato y el risedronato son los bisfosfonatos orales más comúnmente utilizados en pacientes con cáncer de próstata, para prevenir la pérdida ósea. Estudios aleatorizados demostraron que el ácido zoledrónico es más potente que el pamidronato al aumentar la DMO en estos pacientes.
Mieloma múltiple. Un metanálisis reciente informó que la incorporación de bisfosfonatos en el tratamiento de los pacientes con mieloma múltiple redujo el riesgo de fracturas vertebrales y la percepción del dolor, pero que no mejoró la supervivencia. El etidronato oral no ha demostrado ser efectivo y puede causar desmineralización. Sí se ha demostrado la eficacia del ácido zoledrónico y el pamidronato.

Denosumab
Es un agente nuevo con un mecanismo de acción diferente del de los bisfosfonatos. Es un anticuerpo monoclonal que se une al RANKL e inhibe la formación, activación y función de los osteoclastos. Su administración es subcutánea, lo que mejora la adhesión al tratamiento.
En un estudio aleatorizado, de fase III, a doble ciego, controlado con placebo, el tratamiento con denosumab incrementó la DMO de la columna vertebral a nivel lumbar, un 6% a 8%, y la de la cadera en un 4% a 5%. No se observaron diferencias en las tasas de fracturas entre el grupo activo y el grupo placebo.
En los pacientes con cáncer de próstata, el tiempo transcurrido hasta la aparición de complicaciones óseas se prolongó un 21% más en los enfermos a los que se les administró denosumab, que en los que recibieron ácido zoledrónico, según lo informó un estudio reciente de fase III.
Otro estudio que incluyó pacientes con lesiones líticas producidas por mieloma múltiple o cáncer de mama, que recibieron aleatoriamente denosumab subcutáneo en dosis variables o una única dosis de 90 mg de pamidronato intravenoso, seguido de la medición de marcadores de resorción ósea, informó que en el grupo tratado con el anticuerpo monoclonal, se observó una disminución de los marcadores biológicos.
El denosumab puede producir un descenso transitorio de los niveles de calcio y tiene una baja incidencia de osteonecrosis de maxilar.

Protocolos de tratamiento

Según protocolos provenientes del Reino Unido para pacientes con cáncer de mama, se debe realizar terapia de protección ósea con bisfosfonatos, independientemente del nivel de DMO, en todas las pacientes mayores de 75 años, con uno o más factores de riesgo mayores, como antecedentes de fracturas por fragilidad ósea antes de los 50 años, antecedentes parentales de fracturas, índice de masa corporal menor de 22 kg/m2, consumo de más de cuatro unidades de alcohol por día, enfermedades con riesgo conocido de fracturas, espondilitis anquilosante, inmovilidad o enfermedad de Crohn y uso de corticoides por más de seis meses.
Los pacientes de alto riesgo (puntaje T < -2) deben recibir bisfosfonatos en las mismas dosis que en el tratamiento de la osteoporosis, modificar su estilo de vida (realizar ejercicios de levantamiento de peso por 30 minutos diarios y suspender el tabaquismo y la ingesta de alcohol) y recibir suplementos de calcio y vitamina D. La densitometría ósea o la medición de marcadores biológicos deben realizarse cada 24 meses.
Los pacientes de riesgo medio (puntaje T entre -2 y -1) deben modificar sus hábitos de vida y recibir suplementos de vitamina D y calcio. La densitometría se debe realizar también cada 24 meses.
Los pacientes de bajo riesgo (puntaje T > -1) sólo deben modificar su estilo de vida.
En los pacientes con cáncer de próstata el tratamiento debe incluir alendronato solamente en caso de presentar osteoporosis. En el resto de los casos, el manejo incluye cambios del estilo de vida y suplementos de calcio y vitamina D. La densitometría se realizará cada dos o tres años.
En los pacientes con mieloma múltiple el tratamiento siempre debe incluir los bisfosfonatos, aunque no existan lesiones óseas evidentes.

Conclusión

El tratamiento de neoplasias como los cánceres de mama o de próstata y el mieloma múltiple puede producir toxicidad ósea. Este riesgo es particularmente relevante en la población añosa, que presenta un riesgo adicional de sufrir osteoporosis. Esta complicación provoca una disminución de la movilidad y de la independencia, lo que disminuye la calidad de vida y aumenta los costos del tratamiento.
La realización periódica de densitometrías óseas es esencial en el seguimiento de los pacientes en tratamiento antineoplásico. Actualmente, el tratamiento profiláctico se realiza con bisfosfonatos. Los autores del artículo opinan que el uso del denosumab aumentará en el futuro, ya que su administración por vía subcutánea ofrece ventajas sobre las otras vías de administración. Sin embargo, este fármaco comparte con los bisfosfonatos el riesgo de osteonecrosis del maxilar inferior.

Ref : GINECO, DROLZEN.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología