Probable Relación entre el Suplemento de Cimicífuga y Cuadros de Hepatotoxicidad

• AUTOR : Teschke R, Schwarzenboeck A
• TITULO ORIGINAL : Suspected Hepatotoxicity by Cimicifugae Racemosae Rhizoma (black cohosh, root): Critical Analysis and Structured Causality Assessment
• CITA : Phytomedicine 16(1):72-84, Ene 2009
• MICRO : Los autores proponen una evaluación profunda acerca de la probable relación causal entre una hepatopatía y el uso de fármacos o suplementos, como la cimicífuga. Mediante el uso de algoritmos, se demostró la ausencia de un vínculo causal entre este producto y la aparición de lesiones hepáticas.

Introducción

Ante la sospecha de hepatotoxicidad inducida por fármacos (HTIF), se considera relevante el diagnóstico diferencial para descartar otras causas de lesiones hepáticas. Con este fin, se indaga en la historia clínica y se efectúan pruebas serológicas y estudios por imágenes. Se advierte la ausencia de modelos experimentales para el estudio de cuadros de HTIF idiosincrásicos; por consiguiente, se postula que la estrategia más adecuada para definir las características de estas reacciones consiste en la evaluación de los individuos que experimentaron HTIF. Se dispone, además, de casos clínicos e informes anecdóticos acerca de hepatotoxicidad inducida por suplementos nutricionales o productos de origen botánico. Sin embargo, en la mayoría de estos casos, se verificó el uso concomitante de otros fármacos o suplementos, así como la falta de precisión en relación con la duración de la terapia, la dosis, la historia natural de las pruebas de función hepática y la exclusión de otras afecciones.

En el presente estudio, se propone el análisis de 4 casos de presunta hepatotoxicidad provocada por extractos de Cimicifugae racemosae rhizoma en el marco del tratamiento de los síntomas de la posmenopausia, de acuerdo con un informe de la European Medicines Agency (EMEA).

Pacientes y métodos

Se obtuvieron datos acerca de los 4 casos clínicos, en términos de uso concomitante de otros fármacos, con aplicación del algoritmo para la evaluación cualitativa y cuantitativa de la causalidad recomendado por el Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS). Se propuso un abordaje de los casos con una evaluación en 3 etapas. En la primera etapa, de índole cualitativa, se intentó definir, en función de algunos postulados, la falta de relación causal o la imposibilidad de su evaluación. En una segunda etapa, se indagó la exclusión del diagnóstico de hepatitis B y C (por pruebas de detección de ácidos nucleicos virales), la evaluación de la circulación hepática por ecografía Doppler y el reconocimiento por reacción en cadena de la polimerasa o serología de la infección por virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, virus del herpes simple y virus varicela-zóster. Asimismo, algunos factores de riesgo (edad avanzada, consumo de alcohol, embarazo) se incorporaron al algoritmo CIOMS. La validación de esta escala, de acuerdo con estudios previos, se asoció con una tasa de sensibilidad del 86%, niveles de especificidad del 89%, un valor predictivo positivo de 93% y un valor predictivo negativo de 78%. La escala final de puntuación permitía estimar el nivel de asociación causal como ausente (puntaje nulo o negativo), improbable (1 a 2 puntos), posible (3 a 5 puntos), probable (6 a 8 puntos) o altamente probable (más de 8 puntos).

En una tercera etapa, se evaluaron otras afecciones hepáticas y no hepáticas no consideradas en forma necesaria en las fases previas. Esta etapa cualitativa se definió como relevante en aquellos casos de diagnóstico impreciso o de progresión a la insuficiencia hepática aguda.

Resultados

En un abordaje inicial de los 4 casos, se identificó escasa información acerca de la marca comercial, la presencia de otros componentes además de la cimicífuga, el fabricante, la parte de la planta utilizada y el solvente elegido. Los datos de mayor relevancia para la evaluación de la causalidad en las primeras 2 etapas del algoritmo consistían en los datos acerca de la reducción de los niveles de alanina transferasa (ALT) tras la suspensión del suplemento nutricional. Sin embargo, algunos de estos datos no estaban disponibles. Se evaluó, además, en forma diferencial cada fármaco prescripto de forma simultánea.

El primer caso correspondió a una paciente de 57 años con diversas afecciones comórbidas (polimiositis, diabetes, hipertensión arterial, apnea obstructiva del sueño). La enferma estaba tratada con múltiples fármacos potencialmente hepatotóxicos (labetalol, fosinopril, verapamilo, metformina, aspirina y ácido aminosalicílico). La administración de cimicífuga se había iniciado 3 semanas antes de la presentación de las manifestaciones clínicas; se interrumpió el uso de este producto y se inició terapia con corticoides ante la sospecha de hepatitis autoinmune inducida por cimicífuga. Se comprobó la normalización de las pruebas de función hepática hacia las 9 semanas, con persistencia de valores normales después de 2 meses de interrupción de los corticoides. No obstante, a los 4 meses, se verificó una recaída que requirió un nuevo ciclo de corticoterapia y el uso de azatioprina a largo plazo. En la discusión posterior de este caso, se comprobó la falta de certeza acerca de la composición del suplemento utilizado. Además, en la evaluación retrospectiva, se admite que los fármacos asociados con hepatitis autoinmune suelen utilizarse en forma previa durante lapsos prolongados. Asimismo, se confirmó la presencia de anticuerpos antinucleares positivos y de una histología hepática compatible con hepatitis autoinmune. Dado el antecedente de polimiositis en esta enferma, se cita la posibilidad de un síndrome poliautoinmunitario. La aplicación del algoritmo CIOMS permitió reconocer un puntaje final nulo, que correspondía a la exclusión de un vínculo causal.

El segundo caso incluyó una paciente de 50 años que utilizaba 500 mg diarios de un extracto de raíz de cimicífuga en los 5 meses previos a la presentación de la hepatopatía. Pese a la negativa inicial del uso de otros fármacos hepatotóxicos, se confirmó el consumo regular de alcohol, así como el uso previo de eritromicina, ibuprofeno, pseudoefedrina y valaciclovir. Se diagnóstico hepatitis autoinmune con compromiso de la coagulación y aparición de encefalopatía. La enferma requirió trasplante hepático con resultado exitoso. Si bien la EMEA clasificó el caso como una asociación causal con el uso de cimicífuga, no se había evaluado la utilización concomitante de otros fármacos, ya que esa información estuvo disponible después de la publicación. Mediante el algoritmo CIOMS, no fue posible demostrar un papel causal de la cimicífuga en la afección hepática.

El tercero de los casos publicados correspondió a una mujer de 54 años con antecedentes de hipotiroidismo, fibromialgia, artrosis y depresión. La paciente había sido tratada con 1 000 mg diarios de cimicífuga durante los 3 u 8 meses previos a la primera consulta. El uso de otros fármacos incluía la administración de levotiroxina, fluoxetina, proboxifeno y paracetamol por períodos inciertos. A pesar del reconocimiento de niveles elevados de transaminasas en los primeros controles, se verificó un descenso no esperado en una etapa posterior, con nuevo incremento en una fase subsiguiente. La falta de respuesta a la terapia con corticoides motivó la realización de un trasplante hepático, pero la enferma falleció en el quirófano en el contexto de una hemorragia no controlable. La detección de inmunoglobulina M contra el virus del herpes simple fue positiva, lo que sugirió una infección reciente por ese agente con potencial hepatitis herpética. Mientras que los autores y la EMEA no consideraron el uso de los restantes fármacos en la evaluación, la aplicación de las 3 etapas del algoritmo CIOMS permitió rechazar el vínculo causal entre la cimicífuga y la hepatopatía en esta paciente.

En el cuarto caso, se desconocían la edad y el tiempo de administración de 80 mg diarios de cimicífuga. La paciente utilizaba otros fármacos. La falta de datos impidió la aplicación de las primeras 2 etapas del algoritmo, por lo cual no se consideró posible definir una asociación causal.

Discusión

En este análisis crítico de una casuística (n = 4) de sospecha de hepatotoxicidad provocada por cimicífuga, se observó la imposibilidad de una evaluación válida en el cuarto caso. En los restantes 3 casos incluidos, se verificó un episodio de hepatitis autoinmune no asociado con la cimicífuga y otros 2 eventos de hepatitis herpética. Las 3 enfermas se caracterizaron por hepatopatía grave, pero en ninguna de ellas se dispuso de información concluyente para confirmar un origen causal atribuible al uso de cimicífuga. También, estas 3 pacientes utilizaban diferentes fármacos concomitantes, la mayoría de los cuales eran potencialmente hepatotóxicos. En estudios previos, se ha informado que la combinación de al menos 2 sustancias hepatotóxicas incrementa el riesgo de lesión hepática en forma marcada en comparación con la administración de solo uno de estos productos.

En el análisis previo de 42 pacientes efectuado por la EMEA, no pudo demostrarse una correlación entre la terapia con cimicífuga y la hepatotoxicidad en 38 casos, mientras que se postuló una potencial asociación en estas 4 enfermas. Sin embargo, en el presente estudio, se comprobó un diagnóstico incorrecto en ese subgrupo de participantes, con el reconocimiento de 2 casos de hepatitis herpética. Se ha informado previamente que la infección por el virus del herpes simple es una de las pocas causas de hepatitis fulminante para la cual se dispone de un tratamiento curativo, si bien la evolución depende del diagnóstico precoz. Se admite la necesidad de excluir la hepatitis causada por los virus herpes simple y varicela zóster en todos los pacientes con hepatitis de origen incierto, con la inclusión de aquellos sujetos en que se presume hepatotoxicidad por agentes farmacológicos. Igualmente, no se dispone de información científica que señale que el uso de corticoides tiene efectos favorables en pacientes con ictericia hepatocelular provocada por fármacos, con insuficiencia hepática fulminante o sin ella.

Conclusiones

Se propone una evaluación intensificada de la relación causal mediante algoritmos diagnósticos para definir la asociación entre una hepatopatía y el uso de fármacos o suplementos, como la cimicífuga. Mediante estos algoritmos, se demostró la ausencia de vínculo causal entre este producto y las lesiones hepáticas en estas 4 pacientes.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología