Productos del Ácido Hialurónico para la Artrosis de Rodilla

• TITULO : Productos del Ácido Hialurónico para la Artrosis de Rodilla
• AUTOR : Bannuru R, Osani M, McAlindon T y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Comparative Safety Profile of Hyaluronic Acid Products for Knee Osteoarthritis: A Systematic Review and Network Meta-Analysis
• CITA : Osteoarthritis and Cartilage 24(12):2022-2041, Dic 2016
• MICRO : Este metanálisis de comparación de tratamientos múltiples investigó el perfil de seguridad de diferentes productos del ácido hialurónico, disponibles para el tratamiento intraarticular de la artrosis de rodilla, y encontró que son bien tolerados, con baja tasa de eventos adversos y con similar perfil de seguridad entre ellos.

Introducción y objetivos

No se dispone todavía de un tratamiento que haya probado ser eficaz para modificar la progresión de la artrosis y para revertir el deterioro estructural de las articulaciones afectadas. Además de la modificación del estilo de vida, los tratamientos disponibles van dirigidos solamente a los síntomas, para aliviar el dolor y mejorar la calidad de vida.

La artrosis de rodilla es una enfermedad crónica predominante en los adultos mayores, que produce con frecuencia discapacidad grave. La artrosis de rodilla es la forma predominante de artrosis y afecta a una proporción importante de la población mundial. En los Estados Unidos, se estima que 27 000 000 de personas sufren de la enfermedad.

Los fármacos por vía oral son los más utilizados para el control del dolor en los pacientes con artrosis de rodilla. Algunas de estas formulaciones no tienen una eficacia comprobada (glucosamina, condroitina), ejercen sólo un efecto analgésico leve (paracetamol) o producen efectos adversos sistémicos (antiinflamatorios no esteroides [AINE], paracetamol, opioides).

En consideración con el tipo de pacientes que forman la población con mayor riesgo de artrosis de rodilla, se han buscado alternativas para tratamientos locales. Los productos del ácido hialurónico (PAH) para administración intraarticular han sido considerados mayoritariamente como un tratamiento con baja tasa de complicaciones, aunque existe controversia respecto de su eficacia. Algunas revisiones recientes han hecho incluso surgir dudas sobre el perfil de seguridad de los productos. Los PAH, por otra parte, no constituyen un grupo homogéneo de sustancias, sino que difieren ampliamente en sus pesos moleculares, en sus uniones cruzadas y en su fuente de procedencia (aviar o bacteriana), por lo que es razonable esperar que tengan perfiles de seguridad diferentes.

Las revisiones sistemáticas publicadas hasta la fecha no han sido suficientes para detectar las diferencias de seguridad entre los distintos PAH, debido principalmente a las limitaciones metodológicas del metanálisis convencional. Un estudio ideal debería comparar los perfiles de seguridad de los PAH entre ellos y no solamente con un grupo control sin tratamiento o con un grupo con un placebo. La mayoría de los estudios disponibles comparan un PAH individual con un placebo o con un medicamento de otra clase farmacológica, por lo que la comparación directa entre distintos PAH es mínima.

El metanálisis de comparación de tratamientos múltiples (MCTM) ofrece una oportunidad única para un estudio de seguridad, ya que provee estimaciones comparativas de tratamientos que nunca fueron comparados en forma directa. Aunque las comparaciones indirectas que utiliza el MCTM deben ser interpretadas con precaución, el agregado de datos indirectos mejora la potencia de las comparaciones y su precisión.

El objetivo de este estudio fue, por un lado, examinar los riesgos de efectos adversos de los PAH intraarticulares en la artrosis de rodilla, en comparación con un placebo intraarticular, y, por otro lado, comparar los perfiles de seguridad entre los distintos tipos de PAH, mediante un MCTM.

Métodos

Los autores revisaron las bases de datos Medline, Web of Science, EMBASE, Google Scholar, Cochrane Central Register of Controlled Trials, Clinicaltrials.gov (datos no publicados) y registros de compañías farmacéuticas, hasta octubre de 2015. La búsqueda se centró en estudios controlados y aleatorizados (ECA) realizados en seres humanos, con diagnóstico de artrosis de rodilla, que hubieran comparado al menos 2 intervenciones de interés y que incluyeran datos sobre eventos adversos y sobre abandono del estudio. Se incluyeron todos los PAH utilizados en todo el mundo. Se incluyeron estudios con un grupo placebo y estudios con comparaciones directas entre PAH. Se descartaron los estudios no controlados.

Los ECA fueron analizados en forma individual por 2 revisores. Las discrepancias se resolvieron por consenso o por la intervención de un tercer revisor. Se extrajeron los datos de los estudios sobre efectos adversos y sobre abandonos del protocolo debidos a efectos adversos. La calidad del estudio fue analizada por 2 revisores independientes, con la utilización de la herramienta CRB (Cochrane Risk of Bias) para detección de sesgos.

Los criterios principales de valoración fueron definidas con anterioridad al estudio mediante definiciones estandarizadas. Se consideraron las variables «eventos adversos», «reacciones locales», «eventos adversos graves», «abandono del estudio por causa de eventos adversos», «reacciones pseudosépticas» y «artritis séptica».

Los efectos del tratamiento fueron expresados como odds ratio (OR). Las comparaciones entre múltiples tratamientos mixtos se hicieron con un modelo bayesiano jerárquico de efectos aleatorios, que preserva la aleatorización original de los estudios. La bondad de ajuste del modelo se realizó con el método del cálculo de la desviación residual promedio. La heterogeneidad de los efectos de los tratamientos se estimó por medio de la varianza entre estudios, observada en la distribución posterior. La congruencia del metanálisis fue evaluada mediante factores de incongruencia. Los criterios de valoración con escaso número fueron resumidos en forma cualitativa.

Resultados

De los 115 ECA inicialmente encontrados, 74 cumplieron los criterios de inclusión. Todos los ECA incluidos fueron publicados entre 1983 y 2015. Cincuenta y seis estudios compararon agentes intraarticulares activos con un placebo y 18 estudios compararon 2 agentes intraarticulares, o más de dos. Cuatro ECA tenían 3 grupos de estudio. Los estudios sumaron un total de 13 032 participantes aleatorizados, y el tamaño de los estudios individuales varió entre 24 participantes y 660 participantes. El 42% de los ECA tenía menos de 100 participantes. La edad de los participantes varió entre 45 y 71 años, y la proporción de mujeres osciló entre 28% y 100%.

Las características basales de los participantes fueron similares en 65 ECA (88%), las secuencias de aleatorización fueron consideradas adecuadas en 37 ECA (50%) y el doble enmascaramiento fue reportado en 53 ECA (72%). El 90% de los estudios estuvieron patrocinados por la industria farmacéutica.

Cincuenta y cuatro estudios (9 734 participantes) contribuyeron al análisis de la incidencia global de eventos adversos. Ninguno de los 15 PAH incluidos mostró diferencias significativas frente al placebo intraarticular o frente a otro PAH. Luego de un análisis de sensibilidad para seleccionar los ECA con mayor calidad en el reporte de eventos adversos (n = 26; 5 840 participantes), la incidencia de eventos adversos no varió.

Se observó una tendencia a mayor incidencia de reacciones locales con los PAH, pero sólo 3 de ellos mostraron una diferencia estadísticamente significativa. Los eventos adversos graves fueron reportados en 47 ECA (9 214 participantes), fueron similares entre los PAH y el placebo, y no hubo diferencia significativa entre los diferentes PAH. La mayoría de los efectos adversos graves se consideró como no relacionada con el tratamiento. Sólo 3 eventos adversos graves (ninguno fatal) fueron potencialmente atribuidos al tratamiento: una artritis séptica, una reacción pseudoséptica y una reacción anafiláctica.

Veintitrés ECA (6 087 participantes) contribuyeron al análisis de los abandonos del estudio. De los 11 PAH incluidos, sólo uno de ellos mostró una tasa de abandono superior al placebo. No hubo diferencias significativas en las tasas de abandono entre los diferentes PAH. Cuando el análisis se restringió a los estudios de alta calidad (n = 16; 3 999 participantes), los resultados no mostraron diferencias significativas del PAH con respecto al placebo. Las reacciones pseudosépticas y las artritis sépticas fueron evaluadas sólo en algunos ECA. Solamente se reportó un caso de cada una.

Discusión y conclusiones

Este MCTM analizó los datos combinados de 74 ECA (13 032 participantes; aproximadamente 40 000 inyecciones intraarticulares), para comparar los perfiles de seguridad de distintos PAH intraarticulares para la artrosis de rodilla. Las fuentes de los datos combinados fueron variadas, lo que asegura una revisión completa e inclusiva. La comparación se hizo entre diferentes PAH y entre PAH y un placebo intraarticular. Los PAH mostraron un grado aceptable de seguridad global, con tasas de eventos adversos similares a las del placebo. No se encontraron tampoco diferencias significativas entre los PAH. La metodología del MCTM permite comparar productos entre sí, sin que haya existido una comparación directa en los ECA originales.

Dada la baja tasa de eventos y el tiempo de seguimiento relativamente corto (hasta 6 meses), los autores expresan que un estudio con mayor número de participantes y con mayor tiempo de seguimiento sería necesario para detectar una diferencia significativa de riesgo en eventos de baja frecuencia. Un estudio de estas características es de escasa factibilidad, por lo que la evidencia debe generarse del análisis combinado de datos provenientes de estudios de alta calidad metodológica.

La mayoría de los efectos adversos de los PAH intraarticulares se producen en los primeros 7 días posteriores a la administración el producto. Por otro lado, no todos los efectos estadísticamente significativos son clínicamente relevantes. Los autores expresan que este metanálisis provee la mejor evidencia disponible sobre la seguridad de los PAH. Destacan que es importante que los estudios registren si los eventos adversos se consideran relacionados con el tratamiento o no.

Los autores reconocen algunas limitaciones de este metanálisis. La mayoría de los ECA fueron patrocinados por la industria farmacéutica, lo que puede potencialmente generar un sesgo, y los métodos de registro de los eventos adversos fueron variables entre los estudios, lo cual disminuye la coherencia de los resultados. Algunos estudios con adecuada calidad metodológica no pudieron ser procesados por faltar el reporte de los eventos adversos. Finalmente, algunos eventos adversos (reacciones pseudosépticas, artritis sépticas) fueron tan infrecuentes que no se pudieron sacar conclusiones consistentes sobre ellos.

En conclusión, este MCTM investigó el perfil de seguridad de los PAH disponibles para el tratamiento intraarticular de la artrosis de rodilla, y encontró que los PAH son bien tolerados, con baja tasa de eventos adversos y con similar perfil de seguridad entre ellos.

Especialidad: Bibliografía - Traumatología