Programación Metabólica de la Acción y la Secreción de la Insulina

• AUTOR : Martin-Gronert M, Ozanne S
• TITULO ORIGINAL : Metabolic Programming of Insulin Action and Secretion
• CITA : Diabetes, Obesity and Metabolism 14(3):29-39, Oct 2012
• MICRO : En individuos expuestos a un medio intrauterino desfavorable, es frecuente encontrar una alteración en la acción y secreción de la insulina que conduce, finalmente, a la evolución a la diabetes tipo 2

Introducción

La insulina tiene un papel fundamental en la homeostasis de la glucosa. Se habla de insulinorresistencia (IR) cuando son necesarios mayores niveles de insulina para regular la glucemia. La IR es, a menudo, el primer signo en la alteración del metabolismo de los hidratos de carbono. Las células beta del páncreas pueden subsanar la IR al producir progresivamente una mayor cantidad de insulina. En última instancia, las células beta se deterioran, falla su capacidad compensatoria y disminuye la secreción de la insulina. La IR presente en los tejidos periféricos y la incapacidad de las células beta para producir cantidades adecuadas de insulina tienen un papel fundamental en la fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2 (DBT2).
Las condiciones ambientales, en particular la nutrición, en las etapas tempranas de la vida pueden influenciar la evolución hacia la DBT2. El feto recibe, por medio de la placenta, nutrientes, oxígeno y señales endocrinas provenientes de la madre. De esta forma, puede crecer y desarrollarse conforme a su potencial genético.
Tanto un factor estimulante, o bien una agresión, que se presente durante un período crítico del desarrollo, puede alterar la formación, la organización y el crecimiento de los tejidos y de los órganos primordiales. Esto podría causar cambios irreversibles en la estructura y en la función del organismo, con consecuencias perjudiciales en las etapas posteriores de la vida. Este proceso se denomina programación metabólica o del desarrollo.

Epidemiología

Existe una relación en forma de U entre el peso al nacimiento y el riesgo de presentar DBT2. Un estudio realizado en el Reino Unido demostró que los individuos que habían tenido el peso más bajo al nacimiento tuvieron 6 veces más riesgo de presentar tolerancia a la glucosa alterada (TGA) o de DBT2 a los 64 años. Los hallazgos de esta investigación llevaron a la formulación de la hipótesis del fenotipo ahorrador. Según dicha teoría, una nutrición intrauterina deficiente impulsa una serie de adaptaciones metabólicas en el feto. Estas modificaciones serían útiles para su supervivencia, de persistir las condiciones carenciales en la vida posnatal. Sin embargo, si el feto nace en un ambiente con abundancia de nutrientes, dichas alteraciones podrían ser perjudiciales. A su vez, al combinarse con otros factores como el envejecimiento y la obesidad, llevan a un aumento en el riesgo de DBT2. Un individuo que experimentó una nutrición deficiente durante las etapas tempranas de la vida puede verse expuesto a una sobrealimentación con posterioridad. Esto puede observarse en poblaciones que migran desde las áreas rurales hacia las zonas urbanas y occidentalizan sus hábitos.
Se demostró que individuos que fueron gestados durante períodos de escasez generalizada de alimentos tuvieron alteraciones en la tolerancia a la glucosa, con un aumento del riesgo de hiperglucemia y de obesidad. Esto se observó mediante el estudio de sujetos expuestos a las hambrunas ocurridas en Holanda y en China; sin embargo, no se comprobó esta asociación en la acontecida en Leningrado. Una de las explicaciones posibles para esta disparidad es la presencia de contextos posnatales diferentes. Luego de la hambruna, la población danesa y la china tuvieron mejoras en su economía y por lo tanto contaron con una mayor disponibilidad de alimentos. Por el contrario, los habitantes de Leningrado continuaron con condiciones de vida austeras.
Los indios pima constituyen una de las poblaciones con mayor prevalencia de diabetes en el mundo. Los estudios realizados en dicho grupo étnico demostraron que el riesgo de presentar DBT2 en el recién nacido era mayor si la madre tenía diabetes que si era el padre el que padecía la enfermedad. También se observó una mayor prevalencia de TGA en adultos jóvenes de origen caucásico que fueron expuestos a hiperglucemia in utero.
La obesidad materna también se asocia con la IR de forma independiente. En la adultez, los hijos de mujeres obesas tuvieron mayor IR que los hijos de madres con un índice de masa corporal (IMC) menor de 25 kg/m2.
A su vez, los efectos del medio intrauterino en el metabolismo de los hidratos de carbono pueden exagerarse si son seguidos por un período de crecimiento posnatal acelerado o por obesidad. En el estudio descrito previamente, los hombres que presentaron el peso más bajo al nacimiento y en la adultez tenían un IMC superior a 28 kg/m2, tuvieron con mayor frecuencia TGA a los 64 años. Asimismo, al año de edad, los niños que nacieron pequeños para la edad gestacional y que recuperaron peso presentaron niveles elevados de insulina (como signo de IR).
Se encontró que la lactancia materna disminuye la prevalencia de DBT2 entre los hijos de las indias pima diabéticas (30.1%), en comparación con los que se alimentan con fórmulas lácteas comerciales (43.6%).

Datos provenientes de estudios en modelos con animales

Las investigaciones en modelos con animales se realizan para establecer los mecanismos subyacentes a la programación metabólica.
Dos de las formas más frecuentes de generar restricción del crecimiento intrauterino (RCIU) son la restricción calórica y la restricción proteica materna. Se ha demostrado mediante este modelo que los animales con RCIU tienen una reducción en la masa de las células beta, disminución de las concentraciones de adiponectina, aumento de la resistina e IR.
A su vez, el tratamiento farmacológico con corticoides o la inhibición de la 11 beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 a nivel placentario producen RCIU. La reducción del peso al nacimiento es mayor cuando se administran corticoides en la última semana de gestación. Tal procedimiento lleva a una reducción en el contenido de insulina de las células beta del páncreas, con hiperglucemia, hiperinsulinemia, TGA e IR. Si los corticoides son administrados antes, estos efectos no se producen. Esto señala que los corticoides afectan el metabolismo de la glucosa sólo durante un período crítico. Los corticoides podrían también mediar los efectos en la programación del metabolismo de los hidratos de carbono que se ven en los animales con RCIU.
También se utiliza estreptozotocina para inducir hiperglucemia en la madre, mediante la destrucción de las células beta. Los efectos dependen de la dosis del fármaco utilizada. A mayores dosis de estreptozotocina se produce una hiperglucemia materna notoria, que lleva a hiperglucemia fetal con hipoinsulinemia y RCIU. Si se administran dosis menores de dicho medicamento, se produce una hiperglucemia leve en la madre, con hiperinsulinemia y TGA en el feto, sumado a la macrosomía al nacimiento. Los recién nacidos de ambos casos presentan alteraciones en el desarrollo pancreático y un aumento en el riesgo de presentar DBT2.
La insuficiencia placentaria que es causada por la preeclampsia y las anormalidades en el desarrollo uteroplacentario produce una RCIU asimétrica. Estos hallazgos pueden imitarse mediante la ligadura de la arteria uterina en ratas preñadas. Los estudios realizados en los fetos de estas ratas mostraron que se encontraban hipóxicos, hipoglucémicos y tenían menores niveles de insulina y de factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1. En la vida posnatal, estos animales presentaron TGA, alteración en la primera fase de la secreción de la insulina, hiperinsulinemia y reducción en la masa de células beta.
El estudio sobre el efecto que produce la sobrealimentación materna se realiza mediante la alimentación de las madres con dietas ricas en grasas (DRG) y en azúcares. Los hijos de madres alimentadas con DRG tuvieron elevación del colesterol, anormalidades en el metabolismo de los lípidos, hiperinsulinemia e IR. A su vez, presentaron hiperfagia y un aumento significativo del peso corporal. La IR observada en los hijos de madres alimentadas con una dieta obesogénica se asoció con una alteración en la expresión de componentes primordiales en la vía de la señalización de la insulina. También se describió que los hijos de padres alimentados con DRG presentaron tanto TGA como alteración en la sensibilidad a la insulina. Es probable que los factores ambientales a los que se expone el padre alteren la espermatogénesis y la composición de los líquidos seminales. Esto podría ser transmitido a la progenie por medio de mecanismos epigenéticos. Asimismo, las ratas que son amamantadas por las madres alimentadas con DRG presentan hiperinsulinemia, hipertensión y otros componentes del síndrome metabólico.

La programación metabólica de la IR en los tejidos sensibles a la insulina

Existen datos que muestran que en los tejidos sensibles a la insulina, la IR se produce mediante las alteraciones en la vía de la señalización de la insulina.
Se demostró una disminución tanto en la masa como en la función del músculo esquelético, en animales expuestos a un número de condiciones intrauterinas desfavorables. Se puso de manifiesto en los hijos de madres que padecieron restricción proteica una alteración en la expresión de las proteínas en la cascada de señalización del receptor de la insulina. Esto se tradujo en una menor captación de la glucosa estimulada por la insulina. También se describió una reducción en el transportador 4 de la glucosa (GLUT4). Asimismo, se demostró una disminución en la concentración de la subunidad reguladora p85alfa y de la subunidad catalítica p110beta de la fosfatidil inositol 3 quinasa (PI3K) y en la proteína quinasa zita (PKCzita). Un estudio de seguimiento investigó los efectos de la estimulación de la insulina mediante la realización de un pinzamiento normoglucémico-hiperinsulinémico. Se encontró una alteración en la activación de la vía metabólica de la PI3K/Akt, pero no en la vía mitógena de las quinasas activadas por mitógenos (MAPK). De lo anterior se concluyó que modificaciones en la vía de la PI3K/Akt contribuirían a la IR y al riesgo de DBT2. Las diferencias en la expresión de las proteínas y en la fosforilación se detectaron antes de la IR y de la TGA. Por lo tanto, se considera que dichas alteraciones no fueron una consecuencia de la hiperglucemia ni de la hiperinsulinemia, sino marcadores precoces de una susceptibilidad futura para la IR y la DBT2.
La insulina es uno de los factores principales que regula el almacenamiento y la utilización de los depósitos de triglicéridos en el tejido adiposo. Los recién nacidos que presentaron RCIU tuvieron al nacimiento una reducción del tejido adiposo localizado de forma desproporcional en el abdomen. La recuperación de peso posnatal puede llevar a una acumulación mayor de tejido graso en esta zona. A su vez, se ha sugerido un aumento en la adipogénesis y en la captación de ácidos grasos libres, con un incremento en la síntesis de colesterol. Al igual que lo descrito en el músculo esquelético, el tejido adiposo de ratas alimentadas con dietas bajas en proteínas presenta una alteración en las moléculas de señalización que podría contribuir a la IR.
A su vez, la programación metabólica puede afectar la estructura y la función del hígado. Esto se demostró mediante el estudio de ratas nacidas de madres con restricción proteica durante la gestación. En dichos animales se observó una alteración en la capacidad del glucagón para aumentar la producción hepática de glucosa. También tuvieron un aumento de la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK) y una disminución de la glucoquinasa. Asimismo, se demostró una disminución de la capacidad de la insulina para disminuir la producción de glucosa en el hígado, a pesar de un incremento en el número de sus receptores en dicho órgano.

La programación metabólica de las células beta pancreáticas y de la secreción de insulina

Se describió en distintos modelos con animales que un ambiente intrauterino desfavorable puede llevar a una menor masa de células beta, con una menor capacidad de producir insulina y una mayor susceptibilidad al estrés oxidativo. A su vez, se altera la capacidad regenerativa de las células beta. La IR sólo produce DBT2 cuando ocurre una falla en la secreción compensatoria de la insulina. Por lo tanto, la masa y la función de las células beta son fundamentales en la capacidad futura de un individuo para mantener la secreción de la insulina ante situaciones en las que aumenta su demanda. Los hijos de madres expuestas a dietas hipocalóricas durante su gestación presentan alteraciones de la proliferación con menor expresión de factores de transcripción como el homeobox duodenal 1 (Pdx1) y la neurogenina 3 (Ngn3)
La insulina también participa en la regulación del apetito y del peso corporal. Los receptores de la insulina se expresan ampliamente en el cerebro, con una densidad relativamente alta en el núcleo arcuato del hipotálamo (NAr). Dicho núcleo contiene dos poblaciones neuronales distintas. Un grupo de estas neuronas expresan neurotransmisores orexígenos, como el neuropéptido Y (NPY) y el péptido relacionado con Agouti (AgRP). El otro grupo está representado por neuronas que producen sustancias anorexígenas, como la proopiomelanocortina (POMC) y el transcriptor regulado por anfetaminas y cocaína (CART).
Tanto la insulina como la leptina estimulan vías metabólicas que se superponen para obtener señales anabólicas o catabólicas, que son transmitidas a otros núcleos del hipotálamo y a otras regiones del sistema nervioso central. El aumento de las concentraciones de insulina estimula a las neuronas que producen POMC y CART e inhibe a las neuronas que expresan NPY/CART generando una inhibición en la ingesta de alimentos y un incremento en el gasto energético. Luego de la activación de las neurona productoras de POMC y de CART se produce una liberación de la hormona estimulante de los melanocitos alfa (MSH alfa) en el núcleo paraventricular del hipotálamo, lo que aumenta las señales catabólicas. La insulina también regula una amplia variedad de funciones fisiológicas como la fertilidad, el aprendizaje, la memoria, el envejecimiento y la longevidad.
La expresión de los receptores de la insulina en el cerebro es mayor en neonatos que en adultos. Esto implica que su expresión está regulada por el desarrollo. Por lo tanto, la hiperinsulinemia en etapas tempranas de la vida podría inducir la programación al afectar la formación y el desarrollo de los circuitos hipotalámicos. La hiperinsulinemia materna influenció el número y la densidad de las conexiones neuronales en las vías de la regulación del peso corporal en los recién nacidos. Se considera que es probable que la programación de estructuras hipotalámicas y la actividad de los neuropéptidos contribuyan directamente a la desregulación de la homeostasis de la glucosa y del peso corporal. Al presente, no existen datos en seres humanos con respecto a los efectos de la nutrición materna en el desarrollo de los circuitos hipotalámicos.

Mecanismos que median la programación fetal y la acción de la insulina

Disfunción mitocondrial

La disfunción mitocondrial está implicada en la presentación de la DBT2, dado que un 1.5% de los pacientes diabéticos tienen mutaciones en el ácido desoxirribonucleico mitocondrial. La obesidad materna produce disfunción mitocondrial, la cual es identificable desde la embriogénesis. Los ovocitos y los cigotos de madres obesas presentan un aumento del potencial de membrana mitocondrial, de la fosforilación oxidativa y de la producción de especies reactivas del oxígeno (ROS). También se describió, a nivel del músculo esquelético, una alteración en la cadena transportadora de electrones en la mitocondria.
Los defectos en las mitocondrias de las células beta producen una disminución en la relación ATP/ADP que imposibilita el cierre de los canales de potasio dependientes de ATP y la despolarización de la membrana plasmática. A consecuencia de ello, no aumenta el calcio intracelular y no se puede secretar la insulina almacenada en los gránulos. Esto conduce a una menor concentración de la insulina circulante.

Estrés oxidativo
El aumento en producción de las ROS puede producir estrés oxidativo y dañar a las células beta. Estas células son particularmente sensibles al estrés oxidativo por sus altos requerimientos de energía con niveles relativamente bajos de las enzimas antioxidantes. La dieta baja en proteínas durante la gestación y la lactancia conduce a un aumento del estrés oxidativo y a una alteración en la capacidad de las enzimas defensoras en las células beta.
A su vez, se ha postulado que el aumento en la producción de ROS sería un evento inicial que precede a la aparición de las alteraciones en la vía de señalización de la insulina.
El aporte suplementario de vitamina C (un antioxidante) en los fetos de madres alimentadas con DR, redujo el estrés oxidativo.

Programación epigenética
Las modificaciones epigenéticas tales como la metilación del ácido desoxirribonucleico (ADN), la modificación de las histonas, la condensación de la cromatina y los microácidos ribonucleicos (miARN) alteran la expresión de los genes sin alterar la secuencia del ADN. Una gran variedad de factores ambientales (incluida la nutrición en etapas tempranas de la vida) pueden producir estas modificaciones epigenéticas durante períodos específicos del desarrollo.

Directrices a futuro y estrategias de intervención

En individuos expuestos a un medio intrauterino desfavorable es frecuente encontrar una alteración en la acción de la insulina y en su secreción. Esto conduce, finalmente, a la evolución hacia la DBT2. Los mecanismos que subyacen a esta asociación continúan apareciendo, fundamentalmente gracias al estudio de modelos con animales. Es importante realizar investigaciones para identificar y diferenciar los factores prenatales y posnatales que contribuyen a la programación metabólica del metabolismo de los hidratos de carbono. Esto es fundamental para diseñar estrategias de intervención. Mediante el estudio con animales se demostró que el aporte suplementario con sustancias antioxidantes normalizó la tolerancia a la glucosa en los hijos de madres alimentadas con una dieta obesogénica. Se requieren investigaciones adicionales para determinar la pertinencia de tal intervención en los seres humanos.

Ref : ENDO, CLMED.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología