Progresos en el Tratamiento de la Enfermedad de Huntington

• TITULO : Progresos en el Tratamiento de la Enfermedad de Huntington
• AUTOR : Johnson C, Davidson B
• TITULO ORIGINAL : Huntington’s Disease: Progress Toward Effective Disease-Modifying Treatments and a Cure
• CITA : Human Molecular Genetics 19(1): 98-102 2010
• MICRO : La enfermedad de Huntington es una afección devastadora producida por una mutación genética identificable. La comprensión de sus mecanismos fisiopatogénicos es un desafío, ya que implica el estudio de vías fisiológicas que todavía no se conocen en profundidad. Sin embargo, la elaboración de terapias génicas que silencien el gen de la enfermedad parece destinado al éxito.

Introducción

La enfermedad de Huntington (EH) es una de las afecciones neurodegenerativas más frecuentes y destaca entre éstas debido a que la inmensa mayoría de los sujetos que la padecen presenta mutaciones en el mismo gen, a diferencia de otros cuadros, como la enfermedad de Parkinson o la enfermedad de Alzheimer, en las que varios genes están implicados y un porcentaje reducido de los pacientes es portador de una mutación específica. Como una enfermedad casi monogénica con fenotipos claros y definitorios, la EH es un modelo atractivo para intentar utilizar el mecanismo fisiopatogénico para identificar terapias que modifiquen el curso de la afección o evitar su aparición.

El objetivo del presente artículo fue resaltar algunos hallazgos recientes sobre el tratamiento de la EH y comentar los enfoques terapéuticos más promisorios.

Fenotipos de la EH

La corea, movimientos involuntarios de apariencia coreográfica que ocurren en varios segmentos del cuerpo, es el fenotipo definitorio de la EH. Los pacientes con esta enfermedad también muestran frecuentemente síntomas psiquiátricos, como depresión o irritabilidad, y deterioro cognitivo. Los análisis post mortem de cerebros con EH muestran una degeneración masiva del cuerpo estriado y la corteza, con menor compromiso del hipocampo, el hipotálamo y otras estructuras. Los estudios por imágenes son coincidentes con este panorama e indican que estos cambios pueden comenzar hasta 15 años antes de la aparición de síntomas notorios. Además, estudios novedosos conimágenes con tensor de difusión muestran cambios tempranos en la sustancia blanca, y diversos métodos como la tomografía computarizada con emisión de positrones y los bioquímicos demuestran la aparición de neuroinflamación.

La causa de la EH

La EH es una enfermedad heredada en forma autosómica dominante y emparentada, en la mayoría de los casos, con una expansión de repetición de tripletes CAG en el primer exón del gen HTT, ubicado en el cromosoma 4. Esta alteración está presente en más del 99% de los casos. La prevalencia de la enfermedad es de 5 a 10 por 100 000.

Información reciente muestra que la mayoría de los pacientes con EH posee mutaciones en un haplotipo común, relativamente raro en personas de ascendencia europea y ausente en poblaciones asiáticas o africanas. Este hallazgo subraya la importancia de la implementación del silenciamiento de genes específicos como tratamiento para la EH.

¿Cómo causa la EH el gen mutante?

El gen de la EH codifica una proteína de 3 144 aminoácidos llamada huntingtina, que cumple funciones en procesos celulares como el tráfico de vesículas, la producción de energía y la transcripción. La repetición del triplete CAG más de 40 veces causa EH, con una penetrancia cercana al 100%; a mayor cantidad de repeticiones, se espera un inicio más temprano de la sintomatología.

El mecanismo fisiopatogénico por el cual la mutación causa EH no es bien comprendido. Aunque muchos investigadores consideran a la huntingtina mutante como la culpable, la toxicidad de los ARNm alterados o la desregulación de las transcripciones antisentido (no codificantes) no han sido debidamente estudiadas. Además, la expresión de trayectos largos de glutamina también puede alterar la organización de varios procesos celulares. Sin embargo, el impacto de estas anomalías y las células afectadas todavía son motivos de controversia.

Terapia para la EH: reducción de la toxicidad mediante la disminución de la huntingtina humana

Debido a que la mutación de un único gen causa la mayoría de los casos de EH, el silenciamiento de la expresión de dicho gen es un blanco atractivo para la elaboración de tratamientos. Los oligonucleótidos antisentido y los ARN de interferencia pequeños (ARNip) son, en este contexto, alternativas promisorias. El silenciamiento de ambos alelos (el mutado y el normal), sin embargo, tiene consecuencias fatales para los embriones, según estudios en ratones transgénicos. El silenciamiento del gen a nivel perinatal puede producir sintomatologías más sutiles y retrasar el inicio de la enfermedad.

Por otro lado, la mayoría de los alelos relacionados con la enfermedad se encuentran dentro de un haplotipo con varias anomalías (principalmente, polimorfismos de nucleótido único). Este panorama ofrece la oportunidad de crear reactivos que sólo silencien el alelo productor de enfermedad en una proporción importante de personas propensas a manifestar EH. La seguridad y la utilidad de estos agentes será un aspecto importante e interesante para futuros estudios.

Sin embargo, este enfoque presenta una complicación fundamental: la dificultad para la llegada de los reactivos hasta las células enfermas. La posibilidad de que una infusión de por vida al sistema nervioso central pueda ser soportada, todavía no ha sido explorada. Además, el ARNip puede vectorizarse a través de partículas virales recombinantes.

Una herramienta alternativa puede ser la reducción de la producción o el aumento en la depuración de la huntingtina. Actualmente, el metabolismo de esta proteína es objeto de estudio y existe una cantidad creciente de información al respecto. Esta plataforma puede ayudar en la elección de compuestos que pueden disminuir las concentraciones de huntingtina mutante.

Terapia para la EH: bloqueo de la toxicidad inducida por huntingtina mutante

Los mecanismos identificados para la toxicidad de la huntingtina mutante son el estrés oxidativo, la excitotoxicidad, la reducción de la función mitocondrial, la alteración del tráfico de vesículas y el transporte axonal, la reducción en la síntesis y la secreción de factores de crecimiento neuroprotectores y el cambio en la actividad presináptica y postsináptica de algunos neurotransmisores, entre otros. El próximo paso es la implementación de tratamientos que eviten esta toxicidad y su validación en fenotipos con EH.

Conclusiones

La EH es una enfermedad devastadora producida por una mutación genética identificable. La comprensión de sus mecanismos fisiopatogénicos es un desafío, ya que implica el estudio de vías fisiológicas que todavía no se conocen en profundidad. Sin embargo, la elaboración de terapias génicas que silencien el gen de la EH, pese a las dificultades técnicas que ello implica, parece destinado al éxito.

Especialidad: Bibliografía - Neurología