Propiedades Antiarrítmicas de la Ranolazina

• TITULO : Propiedades Antiarrítmicas de la Ranolazina
• AUTOR :  Gupta T, Khera S, Iwai S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Antyarrhythmic Properties of Ranolazine: A Review of the Current Device
• CITA : International Journal of Cardiology 187: 66-74, May 2015
• MICRO : La ranolazina se utiliza como antianginoso, pero produce efectos electrofisiológicos que podrían justificar su uso como antiarrítmico.

Introducción 

La ranolazina es un fármaco aprobado inicialmente para el tratamiento de la angina. Mas tarde se descubrió que tiene también propiedades antiarrítmicas. Este efecto está mediado por su capacidad de inhibir diversas corrientes iónicas que afectan el potencial transmembrana de los miocitos cardíacos. En los ventrículos, inhibe la corriente de ingreso de sodio tardía (INa tardía) y la corriente rectificadora tardía de potasio (IKr). En las aurículas ocasiona los mismos efectos y, además, inhibe la corriente de sodio temprana (INa temprana), responsable del pico de despolarización inicial.

En esta revisión, los autores resumen los efectos electrofisiológicos de la ranolazina, y describen los estudios básicos y clínicos sobre su aplicación. Con este fin, realizaron una búsqueda de los trabajos publicados en inglés en Pubmed, Google Scholar y Cochrane Library utilizando los términos ‘ranolazine’, ‘arrhythmia’ y ‘late sodium channel inhibitors’.

Efectos de la ranolazina sobre las corrientes iónicas y el potencial de acción cardíaco

La primera descripción de la corriente INa tardía data de 1979 y fue realizada por Coraboeuf y colaboradores, quienes notaron que, frente a concentraciones bajas de tetrodotoxina, se reducía el potencial de acción antes de que presente efectos sobre las corrientes rápidas iniciales. Propusieron la existencia de los canales de sodio lentos, que se activaban luego de la corriente por los canales rápidos, lo que producía el pico de despolarización inicial. Estos canales provocan una corriente mucho menor en amplitud, pero de duración más prolongada, que estaría involucrada en el mantenimiento de las fases 2 y 3 del potencial de acción. En condiciones normales su participación es escasa, pero en ciertos escenarios, como en la isquemia, el infarto de miocardio y la insuficiencia cardíaca, su impacto podría ser considerable. La corriente INa tardía también puede inducirse con ciertas toxinas, químicos, radicales libres del oxígeno y mutaciones genéticas.

La inhibición de las corrientes de sodio por parte de la ranolazina depende del voltaje y de la frecuencia. Además, es diferente según el tejido, y varía según se trate del miocardio auricular o ventricular. En los ventrículos, tiene mayor potencia para inhibir la INa tardía, mientras que en las aurículas su efecto es mayor sobre la INa temprana.

Además, como la IKr desempeña un papel importante en la repolarización, su inhibición por la ranolazina prolonga la duración del intervalo QT. Los efectos del fármaco sobre los canales de calcio son mínimos y no inciden sobre las funciones dependientes de las concentraciones de este ion, como la contractilidad, la conducción por el nodo auriculoventricular (AV) o la frecuencia cardíaca. Dado que no tiene efectos sobre otras corrientes iónicas, tampoco modifica el potencial de membrana en reposo. El efecto neto del fármaco sobre la duración del potencial de acción en general es nulo, ya que sus acciones sobre el IKr y el INa se cancelan entre sí. Sin embargo, en las células de Purkinje y en las células M, donde el papel del INa es mayor, puede acortar el potencial de acción; lo inverso sucede en las células epicárdicas. Esto podría causar una reducción de la dispersión transparietal del potencial de acción, que tendría un efecto protector frente a las arritmias. También reduce la duración del potencial de acción en las aurículas y en condiciones en las cuales su duración está anormalmente prolongada.

La ranolazina prolonga además el período refractario efectivo, aumenta el umbral diastólico para la despolarización y reduce la velocidad de conducción en las aurículas, todo lo cual se debe a la inhibición de la INa temprana.

Ranolazina en las arritmias auriculares

El control del ritmo sigue siendo una estrategia elegida por muchos en los pacientes con fibrilación auricular (FA). Sin embargo, los medicamentos que se prescriben habitualmente ocasionan efectos adversos importantes, como hipotensión, arritmias ventriculares y toxicidad pulmonar. En los pacientes con insuficiencia cardíaca, el único que se puede utilizar es la amiodarona, ya que los demás están contraindicados. La ranolazina podría ser una opción para aumentar el arsenal terapéutico en estos casos.

En modelos experimentales, la ranolazina demostró suprimir y prevenir la FA. Esta se asocia con una reducción de la duración del potencial de acción y del período refractario efectivo en las aurículas. Disminuye en mayor medida el tiempo refractario efectivo que la duración del potencial de acción, lo que reduce el potencial de reposo y enlentece la conducción. Además, como el efecto depende de la frecuencia, si ésta es más alta la eficacia también aumenta.

En modelos con animales se evidenció que la inhibición de la corriente INa temprana es selectiva para las aurículas. También pudo demostrarse que cuando la ranolazina se combina con la amiodarona o la dronedarona su efecto es sinérgico.

En algunos ensayos clínicos se evaluó el efecto terapéutico de la ranolazina. En un estudio pequeño con 7 pacientes que presentaron FA recurrente a pesar del tratamiento convencional (farmacológico o ablación), se logró evitar la recurrencia de la FA en 4 de ellos a las 27 a 11 semanas. En otro trabajo, se estableció la capacidad de la ranolazina para revertir la FA en 18 pacientes, con una tasa de éxito del 72%. También hay datos que sostienen que es eficaz para evitar la FA luego de una cirugía cardíaca.

Se han realizado pocos ensayos aleatorizados para evaluar el efecto de la ranolazina. En el estudio MERLIN-TIMI 36 se comparó la ranolazina contra placebo en 6560 pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) sin elevación del segmento ST. Pudo comprobarse que disminuyó la incidencia de arritmias supraventriculares de 55% a 44.7% (p < 0.001), con una reducción de los episodios de FA en los primeros 7 días de 2.4% a 1.7% (p = 0.08). El RR para FA luego de un año de seguimiento fue de 0.71 (p = 0.01). Así, quedó demostrado que la ranolazina reduce la carga de FA en los pacientes con isquemia cardíaca. Sin embargo, se trató de un análisis post hoc, ya que el estudio no fue diseñado para la detección de FA. En otro trabajo en el cual se valoró el efecto de la ranolazina y la dronedarona sobre la carga de FA en pacientes con FA paroxística marcapasos, no se encontró que ninguno de los fármacos por sí solo la redujera, aunque sí lo hacían en conjunto. Finalmente, en el estudio RAFFAELLO, se evaluaron dosis crecientes de ranolazina para suprimir la FA persistente luego de una cardioversión eléctrica, pero sus resultados todavía no se publicaron.

Ranolazina en las arritmias ventriculares

El incremento de la INa tardía se asocia con la prolongación de la duración del potencial de acción, la inestabilización de la membrana y el aumento de las arritmias; por lo tanto, su inhibición por parte de la ranolazina tendría un efecto antiarrítmico. Además, la mayor concentración intracelular de sodio podría aumentar el ingreso de calcio a través de la corriente INCX, lo que a su vez produce la liberación de más calcio del retículo sarcoplásmico, y un aumento de las corrientes transitorias y de las despolarizaciones tardías, con incremento de la actividad. Estos cambios, que tienen lugar en situaciones patológicas, serían revertidos por la ranolazina. Como ya se explicó, la acción del fármaco sobre las células M (con actividad prominente de la INa), en las que reduce la duración del potencial de acción, y sobre las células epicárdicas, en las que lo alarga, conllevaría una reducción de la dispersión de la repolarización transparietal, y una menor cantidad de repolarizaciones tempranas y tardías, causantes de torsade de pointes.

La eficacia de la ranolazina para suprimir las arritmias ventriculares se demostró en modelos con animales y en ensayos clínicos. In vitro, reduce la variabilidad de la duración de los potenciales de acción, las posdespolarizaciones tempranas y la taquicardia ventricular. Esto también se ha podido comprobar en experimentos de isquemia y de insuficiencia cardíaca en modelos con animales.

Son muy pocos los datos clínicos sobre la utilidad de la ranolazina para evitar las arritmias ventriculares. En un estudio con 5 pacientes con una forma genética del síndrome de QT largo, el fármaco redujo la duración del intervalo QT de 22 a 40 ms con respecto al basal. En otro ensayo con 12 pacientes portadores de un cardiodesfibrilador implantable, redujo la cantidad de taquicardias ventriculares y de descargas en 11 de los pacientes. En el estudio MERLIN-TIMI 36 se comprobó una reducción significativa de las taquicardias ventriculares, pero no de la muerte súbita. Actualmente se está llevando a cabo el estudio aleatorizado de gran tamaño RAID, para determinar la utilidad de la ranolazina en pacientes portadores de un cardiodesfibrilador implantable.

Conclusión

Los efectos electrofisiológicos de la ranolazina son cada vez más estudiados. Existen varios estudios clínicos de pequeño tamaño y sólo un estudio aleatorizado de gran tamaño que evaluaron su capacidad como antiarrítmico. En apariencia, resulta segura en los pacientes con enfermedades cardíacas estructurales y con insuficiencia cardíaca. Sin embargo, antes de recomendarla como tratamiento antiarrítmico, es necesario llevar a cabo estudios clínicos de mayor tamaño.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología