Propiedades Antiinflamatorias de las Lipoproteínas de Alta Densidad

• AUTOR : Barter PJ, Nicholls S, Rye KA y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Antiinflammatory Properties of HDL
• CITA : Circulation Research 95(8):764-772, Oct 2004
• MICRO : Además de intervenir en el flujo de colesterol, las lipoproteínas de alta densidad ejercen numerosas funciones antioxidantes y antiinflamatorias que contribuyen con sus propiedades antiateroscleróticas.

Diversos estudios epidemiológicos mostraron que las lipoproteínas de alta densidad (HDL) protegen contra la aparición de aterosclerosis por mecanismos que no se comprenden aún con precisión. Sin embargo, es muy probable que la salida de colesterol desde las células de la pared arterial, promovida por dichas partículas, sea al menos uno de los elementos favorables que participan en este fenómeno. No obstante, se sabe que las HDL tienen otras funciones adicionales, independientes del transporte de lípidos. Por ejemplo, son capaces de unirse a los lipopolisacáridos, de estimular el movimiento de las células endoteliales y de proteger los eritrocitos contra la generación de actividad procoagulante. Además, las HDL estimulan la síntesis endotelial de prostaciclinas y son antitrombóticas. Modulan la función del endotelio, probablemente al estimular la producción de óxido nítrico (ON). Asimismo, tienen propiedades antioxidantes y antiinflamatorias. En esta revisión, los autores ponen especial atención en estas dos últimas funciones.

Oxidación

Papel de la oxidación en la aterogénesis

Las dos principales hipótesis de aterogénesis que superaron el paso de los años son la del transporte inverso de colesterol y la de la oxidación. Ambas asignan un papel esencial a las lipoproteínas de baja densidad (LDL) en el inicio de la aterogénesis y a la función de las HDL en atenuar este proceso. Por su parte, ambas teorías parecen estar mutuamente conectadas.

El papel central de las LDL en la aterogénesis es, en parte, consecuencia de la entrada de dichas partículas al espacio subendotelial, donde se unen a la matriz. Aunque las HDL normales entran en este espacio no se fijan a la matriz y más bien tienden a recircular hacia el plasma. Este fenómeno explica por qué la concentración de apolipoproteína (Apo) A-I (la proteína principal de las HDL) es sólo del 10% al 20% de la que se encuentra en plasma.

Las LDL representan la vía más importante de transporte de colesterol y fosfolípidos en las células de los mamíferos. Las LDL circulantes normalmente contienen pequeñas cantidades de hidroxiperóxidos lípidos derivados de la vía de la lipooxigenasa. Cuando el nivel de lípidos oxidados en las LDL excede el umbral crítico, los fosfolípidos que contienen ácido araquidónico también se oxidan y se tornan proinflamatorios. El reconocimiento de estas partículas por medio de anticuerpos específicos EO6 -una IgM que reconoce la cabeza de fosfatidilcolina en los fosfolípidos oxidados que contienen ácido araquidónico- permitió identificarlos en las lesiones ateroscleróticas tanto en animales como en el hombre.

En la aterogénesis se comprometen diversas vías, entre ellas la de la lipooxigenasa 5, la de la lipooxigenasa 12/15, la de la ciclooxigenasa y la de la NADPH oxidasa.

Propiedades antioxidantes de las HDL

La proteína principal de estas partículas, la Apo A-I, es capaz de remover hidroperóxidos in vitro, en el hombre y en animales. Por ende, una de las principales funciones antiinflamatorias/antioxidantes de las HDL está mediada por la unión y el traslado de las moléculas oxidantes.

Las HDL son transportadores principales de hidroxiperóxidos de lípidos plasmáticos en modelos animales de aterosclerosis y en el hombre. También son portadoras de enzimas que destruyen hidroxiperóxidos de lípidos que oxidan fosfolípidos de LDL. Las HDL también transportan enzimas capaces de remover fosfolípidos oxidados EO6 positivos.

Se sugirió que las HDL surgieron como parte del sistema inmune innato. Representan una parte significativa de la actividad antiviral del plasma humano y se vio que pierden sus propiedades antiinflamatorias durante la infección con virus influenza. Las HDL aisladas de ratones infectados por virus de influenza A pierden su capacidad de proteger las LDL de la oxidación.

Inflamación

Papel de la inflamación en la aterogénesis

Actualmente se acepta que la aterosclerosis es un trastorno inflamatorio crónico caracterizado por la acumulación de macrófagos y linfocitos T en la capa íntima de la arteria en combinación con el aumento de la concentración plasmática de varios marcadores de inflamación. Los macrófagos que se acumulan en las placas de ateroma derivan principalmente de los monocitos circulantes que se adhieren al endotelio antes de migrar al espacio subendotelial. En la pared arterial, los monocitos se diferencian en macrófagos que expresan una amplia variedad de receptores de depuración, algunos de los cuales tienen la capacidad de unirse e internalizar LDL modificadas. Las células espumosas que se generan se consideran el hallazgo patognomónico de la aterosclerosis.

Un paso precoz en el proceso aterosclerótico es la adhesión de los monocitos a las células endoteliales que fueron dañadas o estimuladas de alguna forma y que, por ende, expresan proteínas de adhesión. Uno de los primeros eventos es la expresión de beta-1 integrinas. Las células endoteliales activadas expresan varias moléculas de adhesión, entre ellas molécula vascular (VCAM-1), molécula de adhesión intercelular (ICAM-1) y selectina E. La concentración de las formas solubles de dichas proteínas aumenta en el plasma de sujetos con enfermedad coronaria. Dichas moléculas son cruciales para el reclutamiento y adhesión de monocitos, que una vez fijados al endotelio migran al espacio subendotelial. La proteína 1-quimiotáctica de monocitos (MCP-1) también es importante en este proceso. La identificación de que las HDL inhiben las moléculas de adhesión y la MCP-1 es, por lo tanto, de gran trascendencia.

Proteínas de adhesión a las células endoteliales y quemoquinas

La selectina E se expresa en las células endoteliales en respuesta a la activación por citoquinas proinflamatorias a través del factor nuclear de transcripción kappa B (NF-kB). Interviene en la circulación leucocitaria sobre la superficie endotelial antes de la participación de VCAM-1 e ICAM-1, ambas miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas. La ICAM-1 se expresa constitutivamente en células endoteliales y leucocitos e interactúa con integrinas específicas en glóbulos blancos. La VCAM-1 se expresa en células endoteliales en respuesta a citoquinas inflamatorias y, al igual que la ICAM-1, interactúa con integrinas de leucocitos. Ambas promueven la adhesión firme y la adherencia de los leucocitos sobre la superficie de las células endoteliales.

La expresión endotelial de moléculas de adhesión aumenta considerablemente en respuesta a una variedad de estímulos, entre ellos citoquinas proinflamatorias, alimentación rica en colesterol, estrés mecánico y lesión por balón. Los estudios en animales modificados genéticamente y tratados con anticuerpos contra VCAM-1 sugieren la participación de las moléculas de adhesión en la aterosclerosis. El bloqueo del ligando de VCAM-1, VLA-4, se asocia con reducción de la formación de neoíntima luego de la lesión de carótida en primates. En cambio, los resultados observados con el bloqueo de ICAM-1 son inciertos. Varias selectinas y miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas también existen en forma soluble; se vio que la concentración plasmática se correlaciona con la presencia de otros factores de riesgo cardiovascular.

Efecto de las HDL sobre la transmigración de monocitos. Inhibición de las proteínas de adhesión de células endoteliales por las HDL

Los estudios in vitro mostraron que las HDL inhiben la transmigración de los monocitos en respuesta a las LDL oxidadas. Esta propiedad está reducida en estados inflamatorios agudos como consecuencia de la acumulación de amiloide sérico A.

Varios grupos mostraron que las HDL inhiben la expresión de moléculas de expresión en la superficie de las células endoteliales activadas in vitro. Las HDL nativas y reconstituidas (HDLr) que contienen sólo Apo A-I y fosfatidilcolina inhiben la expresión de VCAM-1, ICAM-1 y selectina E inducida por citoquinas en células endoteliales umbilicales humanas en una forma que depende de la concentración y en el espectro de niveles fisiológicos de HDL. La inhibición también depende del tiempo, el máximo se observa con 16 horas de preincubación. Sin embargo, luego de dicho período, las HDLr pueden ser removidas de las células antes del agregado de factor de necrosis tumoral (TNF) alfa sin que se produzca pérdida aparente de supresión de la expresión de moléculas de adhesión. Este fenómeno sugiere que la inhibición no es consecuencia de que las HDL interfieran con la unión del TNF-alfa a su receptor. Más aun, una vez que se logra el efecto inhibitorio de las HDLr sobre las células endoteliales mediante la preincubación, la inhibición persiste durante varias horas después de que las partículas son removidas. Es posible que la exposición a las HDL modifique las células de manera tal que se tornan más resistentes a la expresión de VCAM-1 inducida por citoquinas en un proceso que depende del tiempo.

Las HDL aisladas de distintos sujetos difieren en su capacidad inhibitoria, por mecanismos que no se comprenden por completo. Se sabe que las fracciones de las HDL en el plasma humano son heterogéneas: varían en tamaño, densidad y composición de lípidos y apolipoproteínas. Se vio que la actividad supresora de las HDL3 es superior a la de las HDL2. La inhibición no parece estar afectada por la variación en el tamaño de la partícula o en la composición de apolipoproteínas, ésteres de colesterol o triglicéridos; en cambio el contenido de fosfolípidos parece ser un elemento determinante en la actividad inhibitoria al igual que la cantidad de especies de fosfatidilcolina.

Mecanismos por los cuales las HDL inhiben la expresión de moléculas de adhesión

Las HDL inhiben la esfingosina quinasa de células endoteliales, una enzima que cataliza un paso esencial por el cual el TNF-alfa estimula la expresión de moléculas de adhesión en células endoteliales. La capacidad de las HDL de inhibir la translocación nuclear del NF-kB se confirmó recientemente pero otro grupo encontró que la inhibición de la selectina E mediada por HDL es independiente del NF-kB. Esta discrepancia todavía no se comprende.

Las formas oxidadas de las HDL pueden activar el NF-kB y promover la translocación nuclear en un proceso que está asociado con un incremento en la formación intracelular de especies reactivas de oxígeno. La reducción en la activación de NF-kB podría ser secundaria a la disminución del estrés oxidativo. El NF-KB se activa por especies reactivas de oxígeno y se mantiene en un estado de inactividad con niveles bajos de ON. La capacidad de las HDL de inhibir la formación de especies reactivas de oxígeno y de promover la síntesis de ON y, por ende, evitar la activación del NF-kB podría, por lo tanto, contribuir a la inhibición de la expresión de moléculas de adhesión.

Inhibición de quemoquinas por HDL. HDL, proteína C-reactiva (PCR) y aterosclerosis

Las HDL inhiben la expresión de MCP-1 en respuesta a LDL oxidadas. La concentración plasmática de PCR, un reactante de fase aguda, es un parámetro que predice eventos cardiovasculares. Cada vez existen más indicios de que la PCR contribuye al proceso inflamatorio. Se sabe que la PCR aumenta la secreción de MCP-1, reduce la biodisponibilidad endotelial de sintetasa de ON e induce la expresión de VCAM-1, ICAM-1 y selectina E. Diversos estudios demostraron que las HDL inhiben la expresión de proteínas de adhesión del endotelio inducidas por PCR, por mecanismos distintos a los implicados en el proceso que involucra la expresión de moléculas de adhesión inducida por citoquinas.

Relación entre salida de colesterol, propiedades antioxidantes y propiedades inhibitorias de las moléculas de adhesión de las HDL

Las funciones antioxidante y antiinflamatoria de las HDL parecen ser independientes de las propiedades relacionadas con el transporte de colesterol. La inhibición de la expresión de moléculas de adhesión por células endoteliales se logra tanto con HDLr con sólo Apo A-I y fosfatidilcolina como con HDL nativas.

Importancia de los efectos antiinflamatorios de las HDL in vivo

La infusión de HDLr con Apo A-I en ratones con lesiones de carótida se asocia con reducción del 40% en la expresión de VCAM-1 y con disminución de la infiltración de monocitos. Asimismo hay descenso sustancial de la hiperplasia de la neoíntima.

Existen varios trabajos que analizan el efecto de la infusión de HDLr en el hombre. En pacientes con hipercolesterolemia, una única infusión de HDLr se acompaña de aumento de la dilatación dependiente del flujo.

Consecuencias clínicas de las propiedades antiinflamatorias y antioxidantes de las HDL

Algunas investigaciones mostraron que la infusión de Apo A-I humana en ratones y en el hombre vuelve las LDL más resistentes a la oxidación y menos eficaces para inducir quimiotaxis de monocitos. En un estudio de pacientes con un amplio espectro de concentración de colesterol se observó que los niveles plasmáticos de ICAM-1 y de selectina E soluble eran significativamente más altos en enfermos con niveles bajos de HDL en comparación con pacientes con concentración intermedia o alta. Más aun, la concentración de colesterol asociado con HDL se correlacionó inversamente con la de ICAM-1 soluble y con la selectina E soluble en pacientes con bajo nivel de HDL. También se observó que el incremento en los niveles de HDL que se logra con el tratamiento con fenofibrato se asocia con reducción sustancial de la concentración plasmática de ICAM-1 soluble y de selectina E soluble.

Conclusiones

No existen dudas de que las HDL tienen funciones únicas que son independientes de las relacionadas con el metabolismo de los lípidos y que claramente tienen que ver con sus efectos antiaterogénicos. Sin embargo, por el momento, la magnitud y la importancia clínica de tales efectos deben ser establecidas. La investigación futura también deberá determinar cómo los nuevos tratamientos destinados a elevar el colesterol asociado con estas partículas influyen sobre las propiedades antioxidantes y antiinflamatorias de las HDL. Seguramente la comprensión de estos interrogantes contribuirá con mayor prevención y con el mejor tratamiento de la aterosclerosis, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica