Propiedades Farmacocinéticas de la Memantina en Comprimidos de Liberación Prolongada

• TITULO : Propiedades Farmacocinéticas de la Memantina en Comprimidos de Liberación Prolongada
• AUTOR : Lam S, Smith C, Gomolin H
• TITULO ORIGINAL : Memantine Standard Tablet and Extended-Release Dosing Considerations: A Pharmacokinetic Analysis
• CITA : Journal of the American Geriatrics Society 63(2): 383-384, Feb 2015
• MICRO : Con la interrupción de la comercialización de los comprimidos estándar de memantina, los profesionales deben estar alertas a los posibles efectos adversos, ya que el esquema de transición propuesto por la industria farmacéutica para el uso de comprimidos de liberación prolongada se asocia con una dosis diaria total 40% más alta.

Introducción 

En 2003, la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos aprobó el tratamiento con memantina para los pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA) moderada a grave. Al momento de la publicación del presente estudio se disponía de tres preparados de memantina: los comprimidos estándar, la solución oral y los comprimidos de liberación prolongada (LP), introducidos en el mercado en 2013.

A principios de 2014, Forest Laboratories anunciaron la interrupción de la comercialización de los comprimidos estándar de memantina y sugirieron un protocolo para la transición a la terapia con memantina LP (M-LP): 10 mg dos veces por día a M-LP 28 mg una vez por día y, en los enfermos con daño renal importante, 5 mg dos veces por día a M-LP, 14 mg por día. Sin embargo, hasta la fecha no se dispone de estudios comparativos para esos esquemas de transición.

Según los datos de la industria farmacéutica, la M-LP, en dosis de 28 mg, se asocia con una concentración plasmática máxima 48% más alta y exposición a la droga 33% superior, en comparación con el uso de 10 mg dos veces por día. La utilización de memantina, en comprimidos estándar, no será posible hasta 2015, momento en el que finalice el período de protección de la patente.

El objetivo del presente análisis farmacocinético fue comparar los niveles plasmáticos de la memantina, administrada en diversos esquemas, con la finalidad de ayudar al profesional al momento de indicar cambios en la dosificación.

Métodos

Se aplicaron modelos de un compartimento, con los parámetros farmacocinéticos en estado de equilibrio para personas de 70 kg. Se estimaron las concentraciones plasmáticas en estado estacionario en el transcurso de 24 horas para los siguientes esquemas de terapia: comprimidos estándar de 5 y 10 mg dos veces por día (cada 12 horas), comprimidos estándar de 10 y 20 mg, una vez por día, y comprimidos de M-LP en dosis de 7, 14, 21 y 28 mg una vez por día.

Resultados

En estado de equilibrio, los niveles séricos máximo y mínimo, luego de la administración de 10 mg de memantina dos veces por día, fueron de 124.4 ng/ml y 116.1 ng/ml, respectivamente. Los niveles asociados con la administración de 5 mg dos veces por día fueron la mitad de los primeros, en relación con la cinética de primer orden (máximo de 62.2 ng/ml y mínimo de 58.1 ng/ml).

La administración de M-LP en dosis de 28 mg/día se asoció con un nivel plasmático pico y un nivel plasmático mínimo 45.1% y 36.7% más altos, respectivamente, en comparación con los valores obtenidos luego de la ingesta de 10 mg, dos veces por día. Los hallazgos son similares a los referidos por la industria farmacéutica.

Los comprimidos estándar de memantina, en dosis de 20 mg una vez por día, y la M-LP en dosis de 21 mg una vez por día se asocian con niveles plasmáticos similares a los que se logran después de la administración de 10 mg, dos veces por día. La ingesta de M-LP en dosis de 14 mg/día genera niveles plasmáticos máximo y mínimo 45% y 36.5% más altos, respectivamente, en el estado de equilibrio, en comparación con la administración de 5 mg dos veces por día. Por el contrario, se estima que la ingesta de 10 mg una vez por día (asociada con niveles pico de 66.3 ng/ml y niveles mínimos de 61.9 ng/ml) genera concentraciones muy similares a las que se obtienen con el uso de 5 mg dos veces por día.

En estado de equilibrio, la administración de 5 mg dos veces por día y de 10 mg una vez por día, en forma de comprimidos estándar, se asocia con curvas de concentración y tiempo semejantes en el transcurso de 24 horas. La ingesta de 10 mg dos veces por día y de M-LP, en dosis de 21 mg una vez por día, también genera curvas de concentración y tiempo casi idénticas en 24 horas.

Discusión

La memantina tiene una vida media de eliminación prolongada, de alrededor de 70 horas, de modo que en el estado de equilibrio (luego de 2 semanas de terapia), las variaciones entre la concentración máxima y la concentración mínima, entre las dosis, son insignificantes.

La administración de memantina una vez por día se tolera bien y se asocia con buenos índices de adhesión. Los nuevos preparados de M-LP serían, incluso, más ventajosos en términos de la tolerabilidad y la adhesión. Al interrumpirse la comercialización de los comprimidos estándar de memantina, los enfermos no tendrán otra opción que utilizar M-LP, ya que la solución oral es mucho más costosa.

Los resultados del presente estudio sugieren que los esquemas de transición, actualmente recomendados, podrían generar un aumento significativo del nivel máximo y del nivel mínimo, en estado de equilibrio. Sobre los resultados del presente modelo farmacocinético, los profesionales deberían considerar el pasaje, primero, a M-LP en dosis de 21 mg/día y, luego, al uso de M-LP, en dosis de 28 mg diarios. Asimismo, se hace hincapié en que el régimen originalmente recomendado de transición podría no ser adecuado en los pacientes con daño renal.

Si bien el presente estudio se basó en datos farmacocinéticos poblacionales, los valores fueron similares a los aportados por la industria farmacéutica. En este contexto, se requieren estudios farmacocinéticos que comparen directamente los comprimidos convencionales de memantina y los preparados de M-LP, de modo de validar los resultados obtenidos en este modelo teórico. En cualquier caso, los profesionales deben estar alertas a los posibles efectos adversos, ya que el esquema de transición propuesto por la industria se asocia con una dosis diaria total 40% más alta. En un estudio previo de 24 semanas, la M-LP se toleró bien; los efectos adversos más frecuentes fueron las cefaleas (5.6%) y la diarrea (5%). Se esperan con ansiedad los estudios de vigilancia poscomercialización para conocer el perfil de seguridad a largo plazo.

Especialidad: Bibliografía - Neurología