Propiedades Farmacocinéticas, Seguridad y Tolerabilidad del Saroglitazar en Voluntarios Sanos

• TITULO : Propiedades Farmacocinéticas, Seguridad y Tolerabilidad del Saroglitazar en Voluntarios Sanos
• AUTOR : Jani R, Kansagra K, Patel H y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Pharmacokinetics, Safety, and Tolerability of Saroglitazar (ZYH!), a Predominantly PPARalpha Agonist With Moderate PPARY Agonist Activity in Healthy Human Subjects
• CITA : Clinical Drug Investigation 33(11): 809-816, Nov 2013
• MICRO : El saroglitazar es un agonista de los receptores activados por el factor proliferador de peroxisomas (PPAR), con un efecto predominante sobre los PPAR-alfa y actividad moderada sobre los PPAR-gamma. En el presente estudio de fase I, la ingesta de hasta 128 mg de saroglitazar fue segura y se toleró bien.

Introducción

En los pacientes con diabetes tipo 2, los eventos cardiovasculares son responsables del 50% de la mortalidad. Según los resultados del Action to Control Cardiovascular risk in Diabetes (ACCORD) y del Action in Diabetes and Vascular Disease (ADVANCE), el control estricto de la glucemia reduce el riesgo de complicaciones microvasculares (nefropatía y retinopatía), pero no de complicaciones macrovasculares (mortalidad por eventos cardiovasculares, infarto agudo de miocardio no fatal y accidente cerebrovascular no fatal).

La dislipidemia diabética se caracteriza por el aumento de los niveles séricos de los triglicéridos (> 150 mg/dl), la disminución de la concentración del colesterol asociado con las lipoproteínas de alta densidad (HDLc: < 40 mg/dl en los hombres y < 50 mg/dl en las mujeres) y los niveles normales o aumentados del colesterol asociado con las lipoproteínas de baja densidad (LDLc: > 100 mg/dl). La concentración reducida de HDLc sería un factor principal de riesgo de eventos cardiovasculares, de modo que la identificación de fármacos que aumenten esta fracción de lípidos ha despertado gran interés. La American Diabetes Association (ADA) recomienda el control de la dislipidemia diabética, fuertemente vinculada con el riesgo de eventos cardiovasculares.

Los agonistas de los receptores activados por el factor proliferador de peroxisomas (PPAR) serían fármacos particularmente útiles para disminuir el riesgo de enfermedad cardiovascular en los enfermos con diabetes tipo 2. Los agonistas PPAR-alfa y PPAR-gamma han sido aprobados para el control de la dislipidemia y la hiperglucemia, respectivamente. Aunque se crearon numerosos fármacos con efectos duales, los resultados no han sido alentadores.

El saroglitazar (ZYH1) es un agonista PPAR dual, con efectos sustanciales sobre los PPAR-alfa y moderada actividad PPAR-gamma. El fármaco fue creado para lograr el control óptimo de la dislipidemia y la hiperglucemia, sin edemas periféricos o aumento del peso corporal. El objetivo del presente estudio de fase I fue determinar las propiedades farmacocinéticas, la seguridad y la tolerabilidad del ZYH1 en voluntarios sanos.

Métodos

El estudio se llevó a cabo en 2005; tuvo un diseño aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo; se realizó en voluntarios sanos de 18 a 45 años. Los participantes permanecieron internados desde el día previo al estudio hasta 72 horas después de la última dosis. La investigación consistió en dos partes; en la primera de ellas se evaluaron las propiedades farmacocinéticas, la seguridad y la tolerabilidad del ZYH1, administrado en dosis crecientes de 0.125, 0.25, 0.5 (en suspensión oral), 1, 2, 4, 8, 16, 32, 64 mg y 128 mg (en comprimidos)una vez por día o placebo, en tanto que en la segunda parte se evaluó la influencia de los alimentos y del sexo sobre las variables farmacocinéticas de la terapia con 1 mg de ZYH1, la dosis eficaz determinada en los estudios preclínicos.

En la parte I, de dosis ascendente, se analizaron las propiedades del ZYH1 respecto del placebo en 11 cohortes de 8 individuos sanos cada una. El ZYH1 se administró luego de un ayuno de 10 horas como mínimo, con 240 ml de agua.

En la parte II, de diseño cruzado, se determinaron los efectos de la ingesta y del sexo sobre las propiedades farmacocinéticas del ZYH1. Para ello se incluyeron 8 mujeres sanas, previamente sometidas a esterilización quirúrgica. El ZYH1 o el placebo se administraron por vía oral con 240 ml de agua, luego de un ayuno de 10 horas o 30 minutos después de la ingesta de una comida rica en grasas y calorías. Se tomaron muestras de sangre antes del tratamiento, en los minutos 5, 10, 20, 30, 45 y 60 y en las horas 2, 4, 6, 8, 12, 24, 48 y 72, y muestras de orina antes del tratamiento y entre 0-1, 1-3, 3-6, 6-12, 12-24, 24-36, 36-48, 48-60 y 60-72 horas después de la administración del fármaco para la determinación de las variables farmacocinéticas. Los niveles séricos de ZYH1 se determinaron mediante cromatografía líquida con espectrometría de masas en tándem. Se analizó la concentración plasmática máxima (Cmáx), el tiempo hasta la Cmáx (tmáx), el área bajo la curva de concentración y tiempo (ABC), el ABC desde el tiempo cero hasta la última concentración cuantificable y hasta el infinito (ABCúlt y ABCinf, respectivamente), la vida media de eliminación terminal (t1/2) y el porcentaje de droga eliminado por orina. Se aplicaron métodos estadísticos descriptivos; las relaciones entre las dosis, la Cmáx y el ABCúlt se evaluaron con correlaciones y análisis de regresión.

Resultados

En el estudio participaron 96 sujetos. En la primera parte del ensayo se incluyeron 88 hombres sanos, 87 de los cuales completaron el protocolo. En la segunda parte de la investigación (de diseño cruzado) se incluyeron 8 hombres (participantes en la primera parte) y 8 mujeres. En la valoración de los efectos de la ingesta sobre las propiedades farmacocinéticas del (ABCúlt) se incluyeron 5 hombres y 5 mujeres.

Seguridad y tolerabilidad

El ZYH1, en dosis de hasta 128 mg, fue seguro y se toleró bien; no se registraron efectos adversos (EA) graves en ninguno de los grupos. Se produjeron 22 EA en 11 pacientes: exantemas y prurito, dolor abdominal, náuseas, tos, cefaleas, dolor lumbar, dolor corporal, dolor muscular, fiebre, decaimiento, mareos, dispepsia y diarrea; todos fueron de intensidad leve a moderada y ninguno de ellos motivó la interrupción de la terapia. No se registraron cambios en los signos vitales ni en los hallazgos bioquímicos o electrocardiográficos. La incidencia de EA no se vinculó con la dosis.

Variables farmacocinéticas (parte I)

El ZYH1 se absorbió bien y rápidamente en condiciones de ayuno. La mediana del tmáx fue de menos de 1 hora. Los valores de la Cmáx fueron de 3.98 a 7461 ng/ml. La Cmáx y el ABCúlt aumentaron en relación directa con la dosis. La exposición aumentó de manera directa con la dosis; la administración de la dosis más alta se asoció con un período más prolongado de absorción.

La vida media de eliminación fue de 5.6 horas en promedio; el fármaco no se eliminó por orina. Cabe destacar que en los estudios preclínicos, el ZYH1 se excretó esencialmente por vía hepatobiliar. Los autores señalan que a juzgar por la vida media, la droga no parece asociarse con riesgo de acumulación tras la administración de dosis diarias repetidas en sujetos sanos.

Efectos del sexo y de la ingesta sobre las variables farmacocinéticas (parte II)

La influencia del sexo se determinó luego de la ingesta de 1 mg en condiciones de ayuno. La mediana del tmáx fue de una hora aproximadamente, en los participantes de uno u otro sexo. Los valores promedio de la Cmáx y del ABC fueron semejantes en hombres y mujeres. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en el tmáx, el ABC y la Cmáx. La t1/2fue más breve en las mujeres; las diferencias respecto de los hombres fueron significativas, tanto en ayunas como después de la ingesta.

La administración de 1 mg de ZYH1 30 minutos después de la ingesta se asoció con algunas modificaciones mínimas en las variables farmacocinéticas. En los hombres no se observaron cambios importantes en la exposición global (ABC); sin embargo, se constataron incrementos significativos en el tmáx y en la t1/2 y una disminución de la Cmáx. En las mujeres sólo se comprobó una reducción significativa del ABC en condiciones de ayuno.

Discusión

El ZYH1 es un nuevo agonista PPAR con efectos predominantes sobre los receptores alfa y con moderada actividad sobre los receptores gamma. El fármaco fue creado para el tratamiento de la dislipidemia y la hiperglucemia en los enfermos con diabetes tipo 2. Debido a que los PPAR son receptores nucleares, es posible que los efectos de estos agentes tengan que ver con los cambios en la expresión de diversos genes involucrados en el metabolismo.

En el presente estudio, el ZYH1 se absorbió bien; los parámetros farmacocinéticos fueron predecibles; la exposición se relacionó con la dosis de manera lineal en la primera parte de la investigación. No se encontraron indicios de saturación de la exposición, incluso luego de su administración a dosis altas.

Luego de la administración oral, no se detectó droga madre en orina (< 20 pg/ml, límite inferior de cuantificación), de modo que el ZYH1 no se elimina por vía renal, una ventaja particular si se tiene en cuenta que la disfunción renal es habitual en los pacientes con diabetes tipo 2. En los estudios preclínicos, el ZYH1 se eliminó principalmente por la vía enterohepática. La dosis, por lo tanto, no debe ser ajustada en los pacientes con compromiso renal.

El ZYH1, en dosis de hasta 128 mg por día (32 veces la dosis recomendada, de 1 a 4 mg), se toleró bien. El tratamiento no se asoció con EA graves; todos los EA fueron de intensidad leve a moderada. No se observaron cambios en las variables clínicas, electrocardiográficas o bioquímicas.

Conclusión

El ZYH1 se toleró bien en hombres y mujeres; el fármaco se absorbió muy bien y no se eliminó por vía renal. Las mediciones farmacocinéticas avalan el uso del fármaco una vez por día.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología