Propiedades Farmacológicas, Eficacia Clínica y Tolerabilidad del Atazanavir Oral en Niños con Infección por VIH-1

• AUTOR : Deeks E
• TITULO ORIGINAL : Atazanavir: In Pediatric Patients With HIV-1 Infection
• CITA : Pediatric Drugs 14(2):131-141, 2012
• MICRO : En esta reseña se analizaron las propiedades farmacologicas, la eficacia clínica y la tolerabilidad del atazanavir en pacientes pediátricos con infección por VIH-1. 

Introducción

Según datos de 2009, se estima que los niños menores de 15 años con infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en todo el mundo ascienden a 2.5 millones. El síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) es responsable de más de un cuarto de millón de muertes en la población pediátrica. Las normas europeas y estadounidenses actuales recomiendan la combinación de al menos 3 agentes antirretrovirales como terapia de primera línea en los pacientes pediátricos. Este esquema demostró reducir la mortalidad en los niños con infección por el retrovirus. La terapia antirretroviral (TAR) en los niños, generalmente, comprende 2 inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INTI) más 1 inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa (INNTI) o un inhibidor de la proteasa (IP). Los IP habitualmente se potencian con el agregado de ritonavir. La elección subsecuente de la TAR se basa en diversos factores, como los antecedentes terapéuticos, la resistencia viral y la disponibilidad de las formulaciones. Sin embargo, la elección de la TAR en los niños es más limitada que en los adultos, debido a los escasos datos farmacológicos acerca de los nuevos agentes antirretrovirales y las escasas formulaciones adecuadas para los niños. El atazanavir es un IP con eficacia bien establecida en los adultos con infección por VIH-1. Este fármaco se encuentra disponible como una cápsula para la administración oral y, en general, se coadministra con dosis bajas de ritonavir, una vez por día como parte del régimen combinado de TAR. El atazanavir está indicado en los adultos con infección por VIH-1 y, más recientemente, se aprobó en algunos países de la Unión Europea y en los EE.UU para los pacientes pediátricos de 6 años o más. En esta reseña se analizaron las propiedades farmacológicas, la eficacia clínica y la tolerabilidad del atazanavir en pacientes pediátricos con infección por VIH-1. Para tal fin se revisó la bibliografía médica acerca del uso de atazanavir en los niños con infección por VIH-1 mediante la búsqueda en las bases de datos MEDLINE, EMBASE de los estudios publicados desde 1996, las referencias bibliográficas de los artículos de interés, los registros de ensayos clínicos/bases de datos de los sitios de internet y los datos aportados por el fabricante. La última actualización de las búsquedas correspondió al 16 de enero de 2012.

Propiedades farmacológicas

Propiedades farmacodinámicas

El azapéptido atazanavir es un inhibidor potente y selectivo de la proteasa de VIH-1. La sustancia evita la proteólisis de las poliproteínas gag y gag-pol de VIH-1 dentro de las células infectadas, lo cual impide la maduración del virión.

Se observó actividad antiviral del atazanavir contra varias cepas de VIH-1 (cepas de laboratorio, aislamientos clínicos y cepas con trofismo para macrófagos o macrofagotrópicas) in vitro. Este agente demostró actividad in vitro contra los aislamientos grupo M de VIH-1 (subtipos A a G) y contra la cepa tipo O. Se demostró actividad antiviral aditiva o levemente sinérgica cuando el atazanavir se utilizó en combinación con otro IP (ritonavir, saquinavir, indinavir, nelfinavir o amprenavir) o un INTI (didanosina, lamivudina, estavudina o zidovudina) también in vitro.

En un estudio de selección realizado in vitro con concentraciones crecientes de atazanavir, 1 de 3 cepas silvestres de VIH-1 mostró una susceptibilidad 4 veces inferior al atazanavir después del surgimiento de una única sustitución en el aminoácido N88S de la proteasa. La resistencia sucedió con el tiempo y, a los 5 meses, la susceptibilidad al atazanavir se redujo 93 a 183 veces debido a la presencia de múltiples mutaciones de resistencia. La sustitución I50L puede aumentar la susceptibilidad de VIH-1 a otros IP in vitro. La sustitución N88S por sí sola no siempre es suficiente para conferir resistencia fenotípica al atazanavir o producir un impacto sobre la eficacia clínica del fármaco en pacientes sin antecedentes terapéuticos en los estudios clínicos. En los pacientes con tratamientos previos, la sustitución I50L se detectó en el 30% de los aislamientos clínicos de pacientes con fracaso virológico frente a atazanavir, con o sin ritonavir. Las variantes de VIH con resistencia a otros IP pueden tener resistencia cruzada con el atazanavir, cuya probabilidad aumenta con el número de IP a los cuales el virus es resistente. De modo similar, los aislamientos clínicos resistentes a atazanavir de pacientes con tratamientos previos demostraron resistencia cruzada a otros IP como indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir (> 90% de los aislamientos) y amprenavir (80%).

Como predictor de la respuesta virológica al atazanavir (con ritonavir o sin este), se informó la relación de la concentración mínima (Cmín) de la sustancia con el número de mutaciones de resistencia.

Al igual que con otros regímenes de TAR, la dislipidemia se asoció con el tratamiento con atazanavir. En estudios aleatorizados en pacientes de 16 años o menos, los cambios en el perfil lipídico fueron generalmente más favorables con el atazanavir en comparación con otros IP. Se informaron casos de hiperglucemia, diabetes mellitus de reciente comienzo y exacerbación de la preexistente con la terapia con IP. También se observó incremento de los niveles de bilirrubina no conjugada en pacientes bajo tratamiento con atazanavir, que fueron reversibles.

Propiedades farmacocinéticas

Los datos farmacéuticos del atazanavir (con o sin ritonavir) se obtuvieron de un estudio de fase I/II PACTG 1020A, que incluyó 172 pacientes pediátricos entre 3 meses y 21 años con infección por VIH-1, de un ensayo farmacocinético de observación y de la información provista por el fabricante.

En el estudio PACTG 1020A, la exposición al atazanavir en los pacientes pediátricos entre > 2 y 21 años o menos con infección por VIH-1 bajo terapia con atazanavir en una dosis de 205 mg/m2 más ritonavir fue semejante a la observada en los adultos. En la Unión Europea, las dosis se basan en el peso corporal para los pacientes de 6 años o más y con un peso de 15 kg o más, y un modelo predijo que estas dosis alcanzarán niveles de exposición similares a las recomendadas en los adultos (atazanavir 300 mg y ritonavir 100 mg).

La tasa de absorción del atazanavir es superior en los niños con respecto a los adultos.

En un modelo farmacocinético en la población con pacientes pediátricos con infección por VIH tratados con las dosis recomendadas por kg de peso de atazanavir combinadas con ritonavir a 100 mg, se predijeron la media geométrica de la concentración máxima (Cmáx), la Cmín y los valores del área bajo la curva (ABC) de atazanavir en el estado de equilibrio en 5 213 ng/ml, 504 ng/ml y 42 902 ng.h/ml, respectivamente, en aquellos con peso entre 15 y < 20 kg (tratados con atazanavir 150 mg); 4 954 ng/ml, 562 ng/ml y 42 999 ng.h/ml en aquellos con peso entre 20 y < 40 kg (tratados con atazanavir 200 mg) y 5 040 ng/ml, 691 ng/ml y 46 777 ng.h/ml en aquellos con un peso de 40 kg o más (tratados con atazanavir 300 mg).

El atazanavir debe administrarse con las comidas para mejorar su biodisponibilidad y minimizar la variabilidad en su exposición.

La unión a proteínas séricas del atazanavir es alta (86%). El agente se detectó en el líquido cefalorraquídeo y el semen luego de 12 semanas de tratamiento a la dosis de 400 mg una vez por día.

El metabolismo del atazanavir se produce, principalmente, mediante la vía del sistema enzimático citocromo (CIP) P450 (CYP), CIP3A4, según datos in vitro y en seres humanos, con producción de metabolitos oxigenados que se excretan por la bilis. También, se metaboliza, aunque en menor proporción, por N-desalquilación e hidrólisis. La eliminación del atazanavir se realiza, principalmente, por las heces (79%) y la orina (13%). La vida media en el estado de equilibrio promedio de la sustancia fue de 12 horas luego de la administración una vez por día de atazanavir a 300 mg más ritonavir a 100 mg con los alimentos en los adultos con infección por VIH.

No se requieren ajustes de la dosis en los pacientes con insuficiencia renal; aunque no se recomienda la combinación de atazanavir/ritonavir en sujetos en hemodiálisis, ya que, en este grupo, se observó una disminución de los parámetros farmacocinéticos del atazanavir entre el 30% y el 50% con respecto a los adultos con función renal normal luego de la administración una vez por día de 400 mg. Se recomienda precaución en los pacientes con insuficiencia hepática leve; mientras que se contraindica el uso de la combinación atazanavir/ritonavir en aquellos con insuficiencia hepática moderada a grave.

No se encontraron interacciones farmacológicas clínicamente relevantes entre la combinación atazanavir/ritonavir y el raltegravir o fluconazol. Además, no se predijeron modificaciones significativas en la exposición al abacavir, lamivudina o zidovudina con la coadministración de atazanavir/ritonavir.

Dado que el CIP3A4 es responsable de la mayor parte del metabolismo del atazanavir, las concentraciones plasmáticas de atazanavir pueden reducirse por los inductores del CIP3A4. El atazanavir inhibe los sistemas CIP3A y UGT1A1, y el uso concomitante de este con los sustratos de estas enzimas puede aumentar las concentraciones plasmáticas de estos últimos. El atazanavir es un inhibidor débil del CIP2C8 y no se esperan interacciones significativas con los fármacos metabolizados por esta enzima. El ritonavir inhibe el CIP3A4 y se utiliza para mejorar la farmacocinética del atazanavir.

Eficacia terapéutica

La eficacia clínica del atazanavir/ritonavir, como parte de la TAR (2 INTI) en pacientes pediátricos con infección por VIH-1 sin antecedentes de tratamiento o con ellos, se evaluó en el estudio de fase I/II, en curso, abierto, multicéntrico, PACTG 1020A (182 pacientes tratados al momento del análisis). Además, se incorporaron los resultados de un ensayo pequeño, unicéntrico, de observación (n = 23).

El PACTG 1020A se realizó en pacientes entre 3 meses y 21 años con infección por VIH-1 residentes en EE.UU. y Sudáfrica, con el fin de determinar la dosis óptima de atazanavir como parte de la TAR. Los participantes tuvieron niveles de ARN de VIH-1 > 5 000 copias/ml. En los pacientes con antecedentes de tratamientos con 2 o más IP, se requirió una pérdida < 10 veces en la sensibilidad al atazanavir.

El atazanavir potenciado con ritonavir una vez por día como parte de la TAR fue eficaz en lograr la supresión virológica en pacientes entre 6 y 18 años con infección por VIH-1 sin antecedentes de tratamiento. La mayoría de los participantes (> 70%) logró un nivel de ARN de VIH-1 < 50 o < 400 copias/ml después de 24 semanas de tratamiento, y los beneficios se mantuvieron a las 48 semanas. La media del recuento de linfocitos T CD4+ al inicio fue de 344 células/mm3 y, a las 48 semanas, pasó a 293 células/mm3 (n = 14). Los beneficios fueron similares con el uso de atazanavir con o sin ritonavir (n = 35 o 22) en pacientes sudafricanos sin tratamientos previos entre 3 meses y 21 años en un análisis de subgrupos, con 35 de 48 pacientes evaluables (73%), con niveles de ARN de VIH-1 < 400 copias/ml después de 48 semanas de terapia (niveles basales de ARN de VIH-1 de 5 log10 copias/ml). Los parámetros antropométricos también mejoraron significativamente a las 48 semanas (p = 0.04 o menos), (media del cambio de +0.27 y +0.79 en los puntajes z de talla y peso).

En los pacientes de 6 a 18 años con antecedentes de tratamientos, también se logró la supresión virológica con el atazanavir/ritonavir como parte de la TAR. Se alcanzaron niveles de ARN de VIH-1 de < 50 o < 400 copias/ml por el 45% o menos de los participantes luego de 24 semanas de tratamiento y por el 32% o menos después de las 48 semanas. La media del recuento de células T CD4+ pasó de 522 células/mm3 al inicio a 229 células/mm3 a las 48 semanas (n = 14). En los pacientes con tratamientos previos, la eficacia del atazanavir/ritonavir se vio limitada si las cepas infectantes de VIH-1 tenían por lo menos 1 o 2 mutaciones de resistencia a los IP. Después de 48 semanas de tratamiento, se alcanzaron niveles de ARN de VIH-1 de < 50 copias/ml por 4 de 15 (27%) pacientes evaluables con hasta 2 mutaciones a los IP al inicio y por ninguno de aquellos con al menos 4 mutaciones para IP.

La eficacia clínica de la administración una vez por día de atazanavir/ritonavir como parte de la TAR (2 INTI o INNTI) también se evaluó en pacientes entre 10 y 19 años con antecedentes terapéuticos en un estudio unicéntrico y de observación. Las dosis diarias de atazanavir se basaron en las utilizadas en los adultos (200 mg en aquellos entre 30 y 50 kg y 300 mg en aquellos con peso superior a 50 kg). Los hallazgos de esta investigación fueron mixtos en cuanto al establecimiento/mantenimiento de la supresión virológica cuando cambiaron su régimen de TAR a otro que incluyó atazanavir/ritonavir. Sin embargo, algunos pacientes recibieron dosis subóptimas o presentaron una susceptibilidad subóptima a los otros agentes incluidos en el esquema de TAR.

Tolerabilidad

Hay pocos datos en la población pediátrica sobre la tolerabilidad del atazanavir. Los datos provienen del estudio PACTG 1020A y de la información brindada por el fabricante.

El tratamiento con atazanavir con ritonavir o sin este en pacientes pediátricos entre 6 y 18 años se asoció con un perfil de seguridad similar al informado en los adultos. Los efectos adversos de grado 2 a 4 más frecuentes fueron tos, fiebre, ictericia, erupciones cutáneas y vómitos. Los eventos adversos más comunes de grado 3 a 4 fueron la hiperbilirrubinemia, neutropenia e hipoglucemia, con una incidencia del 58%, 9% y 4%, respectivamente; mientras que la frecuencia de otras alteraciones de laboratorio de este grado fueron bajas (< 3%). Pocos pacientes (< 2%) presentaron bloqueo auriculoventricular de segundo grado sintomático. La prolongación del intervalo PR asintomática con el atazanavir fue más común en los niños que en los adultos. El atazanavir debe utilizarse con precaución en pacientes pediátricos con alteraciones preexistentes en la conducción y solo si los riesgos superan los beneficios, así como su uso concomitante con fármacos capaces de inducir prolongación del intervalo PR. En presencia de hallazgos clínicos como bradicardia, se recomienda el monitoreo cardíaco.

Dosis y administración

Para el tratamiento de los pacientes pediátricos (6 a 18 años) con infección por VIH-1 y un peso de 15 kg o más, la dosis de atazanavir se determina por el peso corporal. En la Unión Europea, se recomiendan dosis diarias de atazanavir de 150 mg en los pacientes con un peso entre 15 y 20 kg, 200 mg en aquellos entre 20 y 40 kg, y 300 mg en aquellos con peso de 40 kg o más. Nunca debe superarse la dosis diaria recomendada en los adultos (300 mg). Las cápsulas de atazanavir se presentan en dosis entre 100 mg y 300 mg, y deben ingerirse una vez por día en combinación con ritonavir a la dosis de 100 mg y alimentos. No se estableció la eficacia y seguridad del atazanavir en niños entre 3 meses y 6 años y su uso no se recomienda en menores de 3 meses por el riesgo de kernicterus. Están en ejecución o en fase de reclutamiento 2 estudios clínicos de fase III diseñados para evaluar la eficacia, seguridad y farmacocinética del atazanavir/ritonavir en niños entre 3 meses y 6 u 8 años con infección por VIH-1.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Infectología