Prueba Combinada Consecutiva para la Pesquisa del Síndrome de Down

• AUTOR : Schiott KM, Christiansen M, Petersen OB y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : The «Consecutive Combined Test»: Using Double Test from Week 8 + 0 and Nuchal Translucency Scan, for First Trimester Screening for Down Syndrome
• CITA : Prenatal Diagnosis 26(12):1105-1109, Dic 2006
• MICRO : La aplicación de la prueba combinada consecutiva (prueba doble en la semana 10 más translucencia nucal en la semana 12) en una población de alto riesgo parece ser altamente eficaz para la detección de aneuploidía, con un valor predictivo positivo del 17.6% para la trisomía 21.

Introducción

Recientemente, muchos países abandonaron los antiguos procedimientos diagnósticos invasivos para la detección del síndrome de Down en todas las mujeres embarazadas mayores de cierta edad (en general, 35 años) en favor de la utilización de estrategias de evaluación no invasivas, independientemente de la edad, seguido por procedimientos invasivos sólo en los casos clasificados de alto riesgo. La prueba combinada clásica, que, consiste en la prueba doble con la determinación de los marcadores serológicos PAPP-A (proteína plasmática A asociada al embarazo [pregnancy-associated plasma protein-A]) y β-hCG libre (gonadotrofina coriσnica humana subunidad β [β-chain of human chorionic gonadotropin]) y en la medición del grosor de la translucencia nucal por ecografía el mismo día, aproximadamente en la semana 12 de gestación, tiene alto rendimiento en un estadio temprano del embarazo, con tasas de detección para el síndrome de Down del 85-90% para tasas falso positivas del 5%. Se llevó a cabo un estudio en el que la prueba doble se realizó aproximadamente en la semana 10 de gestación, seguida por la medición de la translucencia nucal en las semanas 11 y 13 de embarazo. El beneficio de la separación cronológica de las 2 pruebas fue la realización del análisis serológico en un laboratorio centralizado, con mejor calidad y costo más bajo. Se postuló que el rendimiento de la prueba combinada consecutiva es al menos tan bueno como la prueba combinada clásica, dado que la variación de los niveles de PAPP-A es más pronunciada en las etapas más tempranas del embarazo. De este modo, la prueba doble puede realizarse tan pronto como en la semana 8 + 0 sin comprometer el excelente rendimiento de la prueba combinada.

Métodos

Se invitó a participar del estudio a las mujeres referidas para asesoramiento genético (80% debido a edad materna > 35 años y el 20% por antecedentes familiares). A las participantes se les explicaron los principios de la evaluación del riesgo y se determinó la edad gestacional por la medición de la longitud cabeza-nalgas. La prueba doble se llevó a cabo si la edad gestacional fue > 7 + 6 semanas; las muestras de sangre se enviaron al laboratorio central para el análisis. La medición de la translucencia nucal se programó para la semana 12 (edad gestacional determinada por biometría ecográfica). Los resultados de la prueba doble fueron remitidos por fax a la clínica al momento de la medición de la translucencia nucal. Una vez obtenida esta medición, se calculó el riesgo de tener un bebé con síndrome de Down, de acuerdo con la prueba combinada consecutiva y, luego, la pareja decidió si se sometía a una prueba invasiva. El suero se obtuvo a una edad gestacional de entre 8 + 0 y 11 + 6 semanas (mediana 10 semanas). Se determinaron las concentraciones séricas maternas de PAPP-A y β-hCG libre con la plataforma diagnσstica Kryptor y se calcularon los mϊltiplos de las medianas con las medias obtenidas de las muestras de suero almacenadas para cada edad gestacional. Las medianas de las concentraciones séricas maternas se identificaron a partir de la semana 8 + 0. El riesgo se calculó a partir de la relación de probabilidad basada en los múltiplos de las medianas y el riesgo a priori asociado con la edad materna. La medición de la translucencia nucal se realizó aproximadamente a la semana 12 de acuerdo con las normas de la Fundación de Medicina Fetal. El punto de corte para ofrecer la toma de una muestra de vellocsidades coriónicas fue una evaluación de riesgo > 1:400 de tener un niño con síndrome de Down. En general, las parejas no fueron informadas acerca de los componentes individuales (prueba doble y translucencia nucal) de riesgo, aunque se les comunicó si lo pedían específicamente. Pocas parejas basaron su decisión de rehusar la realización de un cariotipo en un solo componente. En general, la toma de vellocsidades coriónicas se realizó el mismo día de la ecografía donde se midió la translucencia nucal o en pocos días. Las muestras fueron enviadas al Departamento de Genética de la Universidad Aarhus y los cariotipos se analizaron mediante cariotipificación directa después de 24 horas de incubación a 37º C. Los resultados se recibieron dentro de los 2 días. En el caso de la presencia de un cariotipo anormal, el obstetra se comunicó telefónicamente con los padres. Como control, todas las muestras de velloscidades coriónicas se examinaron además por cultivo convencional y cariotipificación. Sin embargo, todas las parejas que recibieron el informe de un cariotipo anormal después de un período de incubación corto eligieron poner fin a la gestación antes de los resultados de los cultivos celulares. Un año y medio después del período de estudio se realizó una búsqueda de todos los participantes en el Registro Central de Citogenética Danés y se realizó la verificación de todos los niños y fetos con aneuploidía.

Resultados

Novecientas once mujeres aceptaron participar del estudio, de las que se obtuvieron las muestras de sangre (edad materna 19.5-46.5 años, mediana 36.4 años; edad gestacional 6 + 6 a 13 + 6, mediana 10 + 0); fueron excluidas 30. La medición de la translucencia nucal se efectuó consecutivamente (11 + 0 a 13 + 6 semanas) en 881 mujeres embarazadas. Ciento cincuenta pacientes tuvieron una pesquisa positiva de acuerdo con la prueba doble (tasa de pesquisa positiva 16.5%), 50 según la medición de la translucencia nucal (tasa de pesquisa positiva 5.7%) y 34 de acuerdo con la prueba combinada consecutiva (tasa de pesquisa positiva 3.9%). Veinticuatro de las 34 participantes embarazadas con una prueba de pesquisa positiva en la prueba combinada consecutiva fueron sometidas a biopsia de vellocsidades coriónicas; se encontraron 11 casos de aneuploidía: 6 trisomías del par 21, 2 trisomías 18, 1 trisomía 13, 1 monosomía X y 1 cariotipo 48 XY,+12,+21. De los 12 fetos con cariotipo normal, en 1 se realizó diagnóstico posnatal de síndrome de Proteus. El valor predictivo positivo (VPP) para trisomía 21 y para aneuploidía fue del 17.6% y 32.4%, respectivamente. La tasa de falsos positivos fue del 3.2% (2.6% si no se consideraron como falsos positivos otras aneuploidías diferentes a la trisomía 21). En el grupo de prueba de pesquisa negativa se diagnosticó 1 caso de aneuploidía (trisomía 18) posteriormente en el embarazo. De acuerdo con el Registro Central de Citogenética Danés, en el período de seguimiento no se detectó ningún otro niño con aneuploidía de madres con prueba de pesquisa negativa.

Discusión y conclusión

Según los autores, la separación cronológica de los 2 parámetros de pesquisa (serología y ecografía) permitió que el laboratorio centralizado asegurara alta calidad a bajo costo. El empleo de ensayos semiautomatizados para los parámetros serológicos reduce la variación y, en consecuencia, mejora la discriminación entre los embarazos de curso normal y con síndrome de Down. En esta población de alto riesgo (prevalencia de trisomía 21 y de aneuploidía de 6.8‰ y 12.5‰, respectivamente), la prueba combinada consecutiva fue altamente eficaz, con una tasa de pesquisa positiva del 3.9%, elevado VPP del 17.6% para la trisomía 21 y 32.4% para todos los fetos con aneuploidía. Es decir, sólo 5 mujeres tuvieron un resultado falso positivo para cada feto con trisomía 21 encontrado, en comparación con 7 de 29 resultados falsos positivos por 1 caso encontrado de trisomía 21 en otros estudios que utilizaron la prueba combinada clásica. Se estima que la elevada tasa de detección de la prueba combinada consecutiva se debe a la reducción más significativa de los niveles de PAPP-A en las etapas más tempranas del embarazo en gestaciones con fetos afectados, en comparación con embarazos de curso normal. No obstante, las concentraciones de β-hCG libre se encuentran elevadas de manera menos significativa en las etapas mαs tempranas de la gestación. El beneficio de la medición de PAPP-A en etapas precoces del embarazo debe equilibrarse con la determinación temprana de la β-hCG libre. En la práctica, el beneficio de la medición temprana de PAPP-A predomina sobre la desventaja de la determinación temprana de β-hCG libre; sin embargo, es necesario destacar que el número de casos de síndrome de Down en este ensayo fue escaso y no permitió evaluar la tasa de detección. Los casos de aneuploidía fetal, distintos de la trisomía 21, fueron encontrados gracias a la translucencia nucal y la edad materna y no por serología. Para otros tipos de aneuploidía diferentes de la trisomía 21 (trisomía 18 y trisomía 13) pueden aplicarse algoritmos específicos de evaluación de riesgo sin incrementar los costos.

En conclusión, señalan los autores, la aplicación de la prueba combinada consecutiva (prueba doble en la semana 10 más translucencia nucal en la semana 12) en una población de alto riesgo parece ser altamente eficaz para la detección de aneuploidía, con un VPP del 17.6% para la trisomía 21.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología