Prueban en Animales los Efectos Analgésicos del Acido Hialurónico en la Artrosis

• AUTOR : Gomis A, Miralles A, Schmidt RF, Belmonte C
• TITULO ORIGINAL : Nociceptive Nerve Activity in an Experimental Model of Knee Joint Osteoarthritis of the Guinea Pig: Effect of Intra-Articular Hyaluronan Application
• CITA : Pain 130(1-2):126-136, Jul 2007
• MICRO : El presente estudio sustenta la hipótesis de la disminución de la actividad nociceptiva por el ácido hialurónico, lo cual genera efectos analgésicos en los pacientes artrósicos.

Introducción

En los seres humanos, la artrosis es una enfermedad compleja con pérdida del cartílago hialino articular como característica histopatológica preponderante y con dolor como el síntoma principal. Se discute la localización de las terminaciones nerviosas que originan el dolor. Para intentar aclarar este tema, se han desarrollado estudios en animales que trataron de reproducir la artrosis humana, pero no se ha podido demostrar en forma fehaciente la presencia de un aumento del impulso nervioso en las fibras nociceptivas que inervan estas articulaciones. Los modelos animales también son útiles para determinar la eficacia y el mecanismo de acción de los analgésicos utilizados en la artrosis. Varios fármacos sistémicos disminuyen el dolor artrósico en los seres humanos y reducen determinados comportamientos relacionados con el dolor en los animales de laboratorio. También se describió el efecto analgésico de las infiltraciones intraarticulares de rodilla con altas concentraciones (1%) de ácido hialurónico (AH), de peso molecular promedio de entre 0.5 y 6 millones. Algunas de estas soluciones inyectadas en la rodilla de gatos y ratas disminuyeron significativamente el flujo sensorial nociceptivo. El efecto analgésico de la infiltración intraarticular con AH sucede a lo largo de días y semanas, mientras los experimentos electrofisiológicos realizados hasta el momento registraron actividad nerviosa espontánea y provocada por el movimiento en rodillas inflamadas de animales anestesiados sólo por pocas horas.

En este estudio, los autores exploraron el patrón de la actividad nociceptiva en distintos momentos después de generar artrosis mediante una transección del ligamento cruzado anterior con una meniscectomía parcial interna (TLCA + MPI) en cobayas; luego estudiaron el efecto de las infiltraciones intraarticulares con AH sobre el dolor evaluado por diferentes signos.

Materiales y métodos

Se utilizaron 125 cobayas Hartley de ambos sexos (96 machos y 29 hembras). A todas se les realizó TLCA + MPI para inducir lesiones artrósicas. Se incluyó un grupo de animales en los cuales se efectuó una intervención simulada, con igual tratamiento, con excepción de la TLCA + MPI.

Para realizar los registros de las fibras nerviosas, los animales fueron anestesiados y se canalizaron la arteria y la vena femorales. Se expuso el nervio safeno, se lo seccionó proximal a la rodilla y se lo disecó en finos filamentos hasta obtener una única unidad funcional. Se definió como campos receptores de las unidades aferentes el tejido alrededor de la rodilla y sus aledaños. Luego se procedió a estimular eléctricamente el campo receptor de la fibra nerviosa (5-15 V por 0.5 ms) para calcular la velocidad de conducción, la latencia del impulso provocado y la distancia entre el lugar de estimulación y los electrodos. También se exploró la sensibilidad de las unidades aferentes a los movimientos de la rodilla.

En un grupo de 10 animales, se indujo una artrosis de la rodilla derecha mediante una infiltración intraarticular de caolín y carragenato 4 a 6 horas antes de los registros. Luego se probó una solución de hylan G-F 20, un derivado del AH, que se inyectó en la rodilla junto con una solución de transporte.

Se dividió a los animales en 6 grupos:

• Grupo 1: animales con cirugía simulada, realizada: 1A, un día antes del registro nervioso; 1B, 1 semana antes; y 1C, 3 semanas antes del registro nervioso.
• Grupo 2: animales con cirugía de TLCA + MPI, realizada: 2A, un día antes del registro nervioso; 2B, 1 semana antes; y 2C, 3 semanas antes del registro.
• Grupo 3: A, animales con cirugía de TLCA + MPI más una infiltración con HY-GF20 un día antes del registro nervioso; B, animales que recibieron 2 infiltraciones intraarticulares de HY-GF20, una al finalizar la TLCA + MPI y otra 3 días después. El registro nervioso articular se realizó 1 semana después de la cirugía.
• Grupo 4: animales que recibieron 2 infiltraciones intraarticulares con solución fisiológica, una al finalizar la cirugía y la restante, 3 días después. El registro nervioso se llevó a cabo 7 días después de la intervención quirúrgica.
• Grupo 5: animales sanos.
• Grupo 6: animales con inflamación aguda de la rodilla con caolín-carragenato inducida 4 a 6 horas antes del registro nervioso (C-C infl.).

 

Las descargas registradas durante los movimientos fueron analizadas mediante el recuento del total de impulsos obtenidos durante el ciclo completo (RI inocua y nociva y RE inocua y nociva).

Para la comparación estadística se utilizaron los métodos ANOVA y t de Student para muestras apareadas. El nivel de significación estadística se fijó en p < 0.05.

Resultados

Características generales de la actividad del impulso nervioso espontáneo e inducido por el movimiento

Se obtuvieron registros satisfactorios en 158 fibras nerviosas aferentes del nervio articular medial (NAM) de los 125 animales. La mayoría de las fibras del NAM que respondieron a los movimientos de la rodilla mostraron velocidades de conducción (VC) que se ubicaron entre las fibras A-delta (VC = 2.5-20 m/s, mielínicas) o las fibras del grupo C (VC < 2.5 m/s, amielínicas). La determinación inequívoca de la VC fue posible para 73 fibras A-delta y 85 fibras C.

Rodillas operadas en forma simulada

Los valores de los impulsos causados por el movimiento fueron: 1A, 195 ± 4.4 A-delta (con 3 fibras de 5 con actividad espontánea [AE]) y 167 ± 2.5 C (AE 2/7). 1B, 117 ± 3.2 A-delta (AE 1/4) y 105 ± 1.1 C (AE 1/7). 1C, 153 ± 5 A-delta (AE 3/8) y 181 ± 1 C (AE 0/11). El promedio de la actividad provocada por los movimientos en las fibras A-delta y C fue bastante reproducible en los diferentes momentos evaluados.

Rodillas sometidas a TLCA + MPI

La actividad impulsiva provocada por los movimientos de las fibras aferentes en las rodillas operadas fue: 2A, 249 ± 2 A-delta (con 2 fibras de 11 con AE) y 166 ± 1.7 C (AE 1/7). 2B, 225 ± 5 A-delta (AE 1/12) y 230 ± 2.3 C (AE 3/7). 2C, 167 ± 3 A-delta (AE 2/8) y 137 ± 4 C (AE 0/4). En los animales sometidos a TLCA + MPI en el día 1 después de la cirugía, el número promedio de impulsos provocados en un ciclo completo de movimientos por las fibras A-delta fue significativamente mayor que el de las cobayas con cirugía simulada (p < 0.001). No hubo diferencia de actividad entre las fibras C. El número promedio de impulsos provocados por las fibras A-delta y C 1 semana después de la cirugía fue estadísticamente superior al del grupo de cirugía simulada (p < 0.001). A las 3 semanas de la operación, las fibras A-delta aún presentaban descargas mayores que las de la cirugía simulada, mientras que en las fibras C, la actividad fue significativamente inferior a la de esta última.

Efectos de la infiltración intraarticular con AH en las rodillas sometidas a TLCA + MPI

En 11 animales se realizó una infiltración intraarticular de AH inmediatamente luego de la cirugía y al día siguiente (día 1) se registraron los datos obtenidos. En 4 de las 7 fibras A-delta y en 1 de 5 fibras C se observó actividad espontánea en los animales tratados con AH, con un número de impulsos en las fibras A-delta estadísticamente mayor (p < 0.001) que en los animales sometidos a cirugía simulada, no así en las fibras C. A la semana de la cirugía, la actividad de las fibras A-delta de los animales operados descendió al 67% de la actividad medida en los animales operados pero no infiltrados. Para las fibras C el descenso fue del 71%.

Efecto de la infiltración intraarticular con solución fisiológica en animales sometidos a TLCA + MPI

Para descartar la posibilidad de que la reducción de la actividad fuera causada por la inyección de líquidos, se repitió la experiencia con una infiltración con solución salina. La actividad registrada en estos animales fue significativamente mayor que la de los animales tratados con AH, tanto en las fibras A-delta como en las C (p < 0.001).

Actividad provocada en las rodillas inflamadas

Para comparar los efectos de la cirugía con los de la inflamación aguda de la articulación, se registró la actividad del impulso en 11 unidades aferentes en 10 rodillas inflamadas con una inyección intraarticular de caolín y carragenato. El número promedio de impulsos provocados por los ciclos de movimiento fue significativamente mayor en las rodillas inflamadas (p < 0.001).

Actividad espontánea

La actividad espontánea estuvo presente en algunas fibras A-delta y C de los animales operados en forma real y simulada, así como en las fibras C de las rodillas inflamadas con C-C. La respuesta al movimiento de las fibras con actividad espontánea no fue estadísticamente diferente de aquellas que no presentaban actividad espontánea en el mismo grupo experimental. En el caso de las fibras C, la incidencia de actividad espontánea fue bastante similar en los distintos grupos experimentales, mientras que no se observó actividad espontánea de las fibras A-delta en los animales sanos.

Variación de la circunferencia de la rodilla

El diámetro articular creció significativamente, tanto después de la cirugía real como de la simulada (p < 0.001).

Discusión

Actividad neurológica experimental en articulaciones artrósicas

En las cobayas que fueron operadas con el objetivo de desestabilizar la articulación para simular un proceso artrósico se evidenció un aumento de la respuesta nerviosa de las fibras A-delta a los movimientos de la articulación hasta 3 semanas después de la cirugía, mientras que la actividad de las fibras C aumentó en forma significativa sólo 1 semana después de la intervención y disminuyó a las 3 semanas. Los impulsos liberados luego de la movilización de la articulación son atribuibles, al menos en parte, a la sensibilización de las unidades aferentes nociceptivas que inervan la rodilla debido a la reacción inflamatoria crónica inducida por el trauma quirúrgico.

Las razones de las diferentes respuestas de las fibras A-delta y C en los animales operados aún no están dilucidadas. Podrían deberse a los cambios en la expresión de los canales iónicos secundarios a la inflamación crónica o a la modificación de la respuesta por los mediadores de la inflamación o el elevado contenido de AH.

Efectos analgésicos del AH

El tratamiento de la artrosis humana con infiltraciones intraarticulares con AH se basa en la observación de que el líquido sinovial patológico presenta una disminución de la elastoviscosidad. Las inyecciones repetidas de AH redujeron el dolor en seres humanos y en animales en trabajos experimentales. Este efecto analgésico fue atribuido al descenso inmediato de la concentración de sustancias inflamatorias algésicas y, por medio de las soluciones elastoviscosas, a la reducción perdurable de la transmisión de fuerzas mecánicas agresivas para las terminaciones nerviosas de la articulación. La inyección intraarticular de AH en una rodilla con inflamación perdurable como consecuencia de una intervención quirúrgica, como en el presente estudio, genera reducción de la actividad de los impulsos nerviosos en las fibras aferentes más delicadas. Este efecto fue notorio tanto 1 día después de la infiltración como a los 7 días, luego de una segunda aplicación a las 72 horas de la cirugía.

Conclusión

Según los autores, el presente estudio sustenta la hipótesis de la disminución de la actividad nociceptiva por el AH, lo cual genera efectos analgésicos en los pacientes artrósicos. Sin embargo, para confirmar esta interpretación, sería necesario desarrollar un modelo experimental de artrosis que reproduzca más adecuadamente las condiciones observadas en la enfermedad humana, que el producido por la cirugía de TLCA + MPI.

Especialidad: Bibliografía - Traumatología