Psicotrópicos y Neuroprotección en la Enfermedad de Huntington

• TITULO : Psicotrópicos y Neuroprotección en la Enfermedad de Huntington
• AUTOR : Lauterbach E y colaboradores
• TITULO ORIGINAL :  Neuroprotective Effects of Psychotropic Drugs in Huntington’s Disease
• CITA : International Journal of Molecular Sciences 14(11): 22558-22603, Nov 2013
• MICRO : Los fármacos psicotrópicos actúan a diferentes niveles en la regulación de los procesos celulares (a nivel transcripcional, en la expresión y degradación de proteínas y en el control por autofagia), así como en la modulación de la función mitocondrial e inhibición de la apoptosis. De esta forma, dichos fármacos podrían conferir neuroprotección en el cuerpo estriado, en el cual la neurodegeneración es acentuada en la enfermedad de Huntington.

Introducción 

La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno neurodegenerativo del sistema nervioso central caracterizado por la presencia de inclusiones intracelulares de la proteína huntingtina mutada (mHtt) que es codificada por el gen HTT, el cual posee una expansión anómala de repeticiones del triplete CAG en el brazo corto del cromosoma 4 (4p16.3). Dicha enfermedad se transmite de forma autosómica dominante y produce en el paciente múltiples trastornos provocados por los agregados de mHtt, principalmente en las neuronas del núcleo estriado, los que alteran el funcionamiento de proteínas nucleares y citoplasmáticas implicadas en la regulación de los factores de transcripción, supervivencia, neurogénesis, apoptosis, función mitocondrial, proteólisis y estrés oxidativo. Asimismo, con la progresión de la enfermedad el mecanismo autofágico se vuelve disfuncional y es ineficaz en el reconocimiento de los agregados de mHtt, desencadenándose de esta forma la neuroinflamación tendiente a eliminar a las células afectadas y produciéndose, por ende, la neurodegeneración. Como consecuencia de la pérdida de neuronas, se presentan diversos trastornos que incluyen alteraciones en los movimientos, demencia, bipolaridad, depresión, ansiedad, psicosis, cambios en la personalidad, entre otros.

El objetivo de la presente revisión fue establecer el efecto documentado de los diferentes grupos de psicotrópicos en los mecanismos moleculares subyacentes en la expresión genética, el metabolismo proteico patológico, la función mitocondrial y proteosomal, la apoptosis, la inflamación, y otros procesos neurodegenerativos, de manera de evaluar la capacidad de dichos fármacos para conferir neuroprotección.

Efecto de los distintos grupos de fármacos psicotrópicos en procesos característicos de la EH

Los psicotrópicos analizados en la presente revisión forman parte de las siguientes clases:

Antipsicóticos: haloperidol y trifluoperazina (neurolépticos) y clozapina, loxapina y olanzapina (antipsicóticos atípicos).

Estabilizadores del ánimo: carbamazepina, lamotrigina y ácido valproico (anticonvulsivos) y litio.

Antidepresivos: imipramina, desipramina y nortriptilina (tricíclicos), maprotilina (tetracíclicos), fluoxetina y sertralina (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina), duloxetina y venlafaxina (inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina) y trazodona.

Ansiolíticos: ciproheptadina (antihistamínico).

El estudio de la regulación transcripcional del gen HTT por los fármacos psicotrópicos se encuentra en una fase inicial. En este sentido, se cuenta con la información proveniente de modelos murinos de la EH, mediante los cuales se estableció que el tratamiento con haloperidol o clozapina no produjo un efecto significativo en el control de la expresión de htt (gen de huntingtina en los animales). Asimismo, los resultados de la aplicación de fluoxetina, olanzapina o valproato no permitieron arribar a una conclusión concreta, ya que las dosis utilizadas excedían ampliamente a las terapéuticas y se analizaron estructuras cerebrales como el hipocampo y la corteza cerebral, cuya expresión del gen htt podría diferir de la característica de las células estriatales. Por ello, son necesarios estudios adicionales que permitan determinar el efecto de un rango amplio de psicotrópicos, utilizados en dosis terapéuticas, en las estructuras cerebrales afectadas por la EH.

Es importante destacar que los psicotrópicos pueden regular la expresión de genes que se encuentran implicados directa o indirectamente en mecanismos que producen neuroprotección en la EH. En este sentido, la fluoxetina, en diferentes modelos a los utilizados para el estudio de la EH, reguló positivamente la expresión de UCHL1 (ubiquitina carboxi-terminal hidrolasa L1), cuya proteína está implicada en la estabilización de los monómeros de ubiquitina. Dicha estabilización favorece a la disponibilidad del monómero para unirse a otras proteínas que deben ser degradadas y de esta manera, actúa como señal de reconocimiento para el proteasoma encargado de la proteólisis. En la EH, este mecanismo permitiría la eliminación celular de la mHtt. Asimismo, la clozapina (en adipocitos diferenciados) y el litio (en adipocitos y hepatocitos) indujeron un aumento en la transcripción de ADD1 (aducina 1 alfa), proteína del citoesqueleto que se encuentra implicada en los procesos de síntesis y metabolismo de proteínas y en las diferentes etapas de la estructuración y el ensamblaje de nuevas organelas.

El litio y el valproato (modelo celular de estrés del retículo endoplasmático) y el valproato (células HepG2) provocaron un incremento en la expresión del gen MTHFR (metilentetrahidrofolato reductasa), enzima que participa del metabolismo del folato.

Tanto la fluoxetina (enfermedad de Parkinson) como el valproato (modelo esteroidogénico del gen CYP1A1) aumentaron la expresión del gen SKP1A (S-phase kinase-associated protein 1), enzima que forma parte de las proteínas reguladoras en la vía de la proteólisis dependiente de ubiquitina. Asimismo, los niveles celulares del factor de transcripción REST (RE1 Silencing Transcription Factor) y su interacción con la maquinaria transcripcional fueron disminuidos por el litio (modelo del síndrome alcohólico fetal). Dicho efecto, aplicado en la EH, permitiría evitar la alteración en la transcripción de diversos grupos de genes, provocada por los niveles aumentados de REST en la EH. Por otra parte, el tratamiento con haloperidol o litio disminuyó el número de agregados de mHtt y promovió la autofagia en cultivos celulares (dos a 10 veces o 20 veces la dosis terapeútica del litio y el haloperidol, respectivamente).

Con respecto a la regulación epigenética que exhiben los psicotrópicos, los diversos resultados encontrados destacan la importancia de sus efectos. En este sentido, el litio, utilizado en dosis terapéuticas, ejerció un efecto protector en la neurona ya que redujo la interacción del complejo transcripcional AP-1 (activator protein 1) con el ADN, en cultivos celulares con un microambiente tóxico provocado por el glutamato. El complejo AP-1 está constituido por dos factores de transcripción, FRA-2 y JUND; al evitar su interacción con el ADN se favorece a la metilación de este último (la adición de grupos metilo en el ADN impide la transcripción del gen metilado). Es importante destacar que, el efecto que ejerce el litio debe ser estudiado en modelos de neuronas estriatales que presenten la mHtt, de manera de evaluar si es posible regular los niveles de dicha proteína aumentando la metilación del gen.

En modelos con animales de EH y en células humanas, se ha observado una alteración en los niveles de acetilación de las histonas H3 y H4, siendo característica la disminución de dicho proceso. De esta manera, promover la acetilación en el contexto de la EH, permitiría controlar la desregulación transcripcional propia de la enfermedad. En este sentido, se observó en modelos de ratones transgénicos que la utilización de dosis terapéuticas de litio y valproato permitió un aumento en la acetilación en la lisina 9 y 14 de la H3 en el núcleo estriado y en la corteza cerebral. Asimismo, la lamotrigina y el valproato promovieron la acetilación de la H3 y la H4 en cultivos celulares expuestos al glutamato. En este sentido, es importante evaluar en estudios futuros en modelos de ratones transgénicos de la EH, el efecto del valproato, ya que es un inhibidor de la actividad de las histonas deacetilasas, lo que permitiría la disminución de la desacetilación en un contexto donde la acetilación de histonas se encuentra reducida y por ende, controlaría la transcripción génica.

Con respecto a la expresión de los microRNAs, la expresión del miR-222 se encuentra disminuida en el estriado de ratones transgénicos utilizados como modelos de la EH. En este sentido, la aplicación combinada de litio y valproato en cultivos de células granulosas de cerebelo de rata expuestas a glutamato, contrarrestó la excitotoxicidad y promovió la protección neuronal, detectándose mediante RT-PCR, el aumento en la expresión del miR-222.

Se observó, asimismo, que los antipsicóticos (haloperidol y trifluoperazina), los antidepresivos (imipramina, nortriptilina, desipramina, maprotilina, trazodona, sertralina y venlafaxina) y la melatonina, inhibieron la desregulación del metabolismo mitocondrial en diferentes niveles. Dicho efecto fue descripto en diversos modelos de ratones transgénicos de la EH y cultivos de células estriatales que expresaban la mHtt. Por otra parte, dosis altas de sertralina y venlafaxina disminuyeron los radicales libres y favorecieron el funcionamiento adecuado de la cadena respiratoria mitocondrial (efecto que también se observa luego del tratamiento con imipramina y trazodona) en modelos de ratas tratadas con 3-nitropropionato.

La disminución de la progresión de la enfermedad es fundamental para evitar la aparición de la sintomatología discapacitante. De esta forma, el bloqueo del proceso apoptótico se evalúa al utilizar los diferentes psicotrópicos. En este sentido, loxapina y la ciproheptadina (1 a 10 μm) inhibieron la activación de la caspasa 3 y la apoptosis de las células estriatales de ratones que expresaban mHtt. Asimismo, la trifluoperazina, nortriplina, desipramina y maprotilina, en concentraciones de 2 μm, bloquearon la apoptosis inducida por la toxicidad generada por el glutamato en las neuronas espinosas medianas estriatales provenientes del cerebro de ratσn. El litio (2.5 a 5 μm) inhibiσ la fragmentaciσn nuclear en células COS-7 (células renales de mono) y SKNSH (de neuroblastoma humano), en las cuales se expresaba la mHtt. Por otra parte, la melatonina (5 μm) impidió la activación de las caspasas provocada por la mHtt en cultivos de células estriatales ST14A.

En diversos modelos murinos de la EH se observó que el litio, el valproato y la sertralina indujeron un aumento en los niveles del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF, por su sigla en inglés), proteína fundamental implicada en la supervivencia, la diferenciación, el desarrollo y la función neuronal. El efecto de estos psicotrópicos contrarrestó el provocado por la ausencia de dicha neurotrofina en las neuronas del núcleo estriado en la EH. En particular, la sertralina y el litio promovieron la neurogénesis en este núcleo.

Conclusión

Los mecanismos subyacentes a la neuroprotección promovida por los psicotrópicos son diversos. Entre ellos se destaca la preservación de la función mitocondrial y de la supervivencia neuronal por la inhibición de la apoptosis que ejercen los neurolépticos antipsicóticos, antidepresivos heterocíclicos y la melatonina. Asimismo, cabe mencionar, el efecto regulador del proceso autofágico, apoptótico, de la expresión génica y el aumento en la generación de nuevas neuronas que provoca el litio. Por otra parte, fueron descriptos, el control en la expresión génica mediante la acetilación de histonas así como también el aumento en los niveles de BDNF inducido por el valproato. En este sentido, los inhibidores de la recaptación de serotonina promueven per se la neurogénesis además de aumentar los niveles del BDNF (sertralina).

Es importante destacar que dichos resultados deben ser replicados en nuevos modelos de la EH, ampliando el rango de los psicotrópicos utilizados, aplicados en dosis terapéuticas, de manera de contar con estrategias eficaces que permitan la neuroprotección en futuros ensayos médicos y por ende, detener o disminuir la progresión de la enfermedad.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Neurología