Quetiapina de Liberación Prolongada en el Tratamiento de la Depresión Bipolar en Niños y Adolescentes

• TITULO : Quetiapina de Liberación Prolongada en el Tratamiento de la Depresión Bipolar en Niños y Adolescentes
• AUTOR : Findling R, Pathak S, DelBello M y colaboradores
• TÍTULO ORIGINAL : Efficacy and Safety of Extended-Release Quetiapine Fumarate in Youth With Bipolar Depression: an 8 Week, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial
• CITA : Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology 24(6): 325-335, Ago 2014
• MICRO : La quetiapina de liberación prolongada, en dosis de entre 150 mg/día y 300 mg/día, no fue más eficaz que el placebo para aliviar los síntomas de depresión bipolar en niños y adolescentes. El fármaco fue seguro y bien tolerado por los pacientes pediátricos.

Introducción y objetivos

El trastorno bipolar juvenil suele asociarse con síntomas graves, compromiso funcional y enfermedades concurrentes que dificultan el diagnóstico y el tratamiento. El rápido reconocimiento de los síntomas permite la iniciación temprana del tratamiento adecuado, lo que disminuye la morbilidad, y mejora los resultados a corto y largo plazo. Si bien los datos indican la eficacia y la seguridad de los antipsicóticos en los trastornos bipolares pediátricos, no hay estudios controlados, extensos y multicéntricos que analicen un tratamiento farmacológico en particular.

La quetiapina de liberación inmediata (LI) ha demostrado su eficacia en el tratamiento de adultos con esquizofrenia, manía bipolar y depresión bipolar. En estudios recientes, la quetiapina LI ha sido eficaz, frente al placebo, para el tratamiento de pacientes de entre 10 y 17 años con manía bipolar aguda, y en adolescentes de entre 13 años y 17 años con esquizofrenia aguda. Fue bien tolerada y mostró un perfil aceptable de seguridad. En cambio, en otro estudio piloto en adolescentes con depresión bipolar su eficacia fue similar a la del placebo. Se ha presentado hace poco una formulación de quetiapina de liberación prolongada (LP) que brinda niveles plasmáticos terapéuticos más estables del fármaco y ha sido eficaz como monoterapia en adultos con esquizofrenia, manía bipolar, depresión bipolar, trastorno generalizado de ansiedad y trastorno depresivo mayor.

El presente estudio investigó la eficacia y la seguridad de la monoterapia con quetiapina LP en dosis flexibles de 150 mg/día y 300 mg/día, en pacientes de entre 10 y 17 años con depresión bipolar aguda.

Pacientes y métodos

Se trata de un estudio multicéntrico de 8 semanas, de grupos paralelos, aleatorizado, controlado con placebo y con doble enmascaramiento. Se incorporaron pacientes de 42 centros en 7 países, entre 2009 y 2010. El estudio tuvo una etapa inicial de selección y de reposo farmacológico de los participantes de hasta 35 días, seguida de una etapa de tratamiento de 8 semanas y un seguimiento de seguridad posterior de una semana. Los participantes podían abandonar el estudio en cualquier momento. Los pacientes con deterioro significativo del estado clínico fueron retirados del estudio. El protocolo fue aprobado por los comités de ética institucionales, y los pacientes y las familias firmaron el consentimiento informado.

Se incluyeron pacientes de entre 10 y 17 años con diagnóstico de trastorno bipolar I o de trastorno bipolar II (según el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales en su cuarta edición, texto revisado [DSM-IV/TR]) con duración de ≥ 4 semanas. El diagnóstico se confirmó con el puntaje K-SADS-PL (Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School-Age Children – Present and Lifetime Version). Los pacientes debían tener un puntaje ≥ 45 en la escala CDRS-R (Children’s Depression Rating Scale – Revised) y ≤ 16 en la escala YMRS (Young Mania Rating Scale) en la etapa de selección y en la etapa posterior al reposo farmacológico. Los pacientes con trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) concomitante se incluyeron en el estudio.

Se excluyeron los pacientes con un diagnóstico diferente del de trastorno bipolar I, trastorno bipolar II o TDAH; los pacientes con puntaje > 16 en la escala YMRS, con antecedentes de falta de respuesta a los antidepresivos, o medicados con valproato, antipsicóticos, ansiolíticos, antidepresivos, hipnóticos u otro fármaco psicoactivo; los pacientes con requerimiento de psicoterapia con riesgo grave de suicidio o de homicidio, y los pacientes con enfermedades sistémicas graves. Se permitieron los psicoestimulantes habituales en los pacientes con TDAH.

Los pacientes fueron asignados al azar y con una relación 1:1 para recibir, en forma ambulatoria, quetiapina LP (entre 150 mg/día y 300 mg/día) o placebo, en una dosis diaria. La dosis del fármaco en estudio se incrementó de manera escalonada, según un protocolo clínico y la respuesta terapéutica, a criterio del médico tratante.

El criterio principal de valoración fue el cambio en el puntaje CDRS-R desde el inicio del estudio hasta su finalización. El puntaje CDRS-R (rango: 17 a 113) evalúa la gravedad de la depresión en los niños y adolescentes; el puntaje más alto indica mayor grado de depresión. El puntaje se midió en las visitas semanales hasta que finalizó el estudio.

Los criterios secundarios de valoración incluyeron la tasa de respuesta (reducción de al menos 50% en el puntaje CDRS-R) y la tasa de remisión (puntaje CDRS-R total ≤ 28 a la octava semana). La seguridad y la tolerabilidad se evaluaron por la aparición de efectos adversos informados durante el estudio y hasta 30 días después de su finalización. Se incluyeron como efectos adversos los síntomas extrapiramidales (acatisia, acinesia, parkinsonismo, inquietud, discinesia tardía y temblor), los eventos presuntamente asociados con diabetes (diabetes gestacional, hiperglucemia, hiperinsulinemia, resistencia a la insulina), la prolongación del QT, la somnolencia, la neutropenia, la agranulocitosis y las tendencias suicidas. La observancia terapéutica se evaluó con la devolución de los envases del fármaco.

El tamaño muestral se calculó basado en una potencia del 85% para detectar una diferencia de 4 puntos entre la quetiapina LP y el placebo, con un error de tipo I de 0.05 en las pruebas bilaterales y una desviación estándar de 9. Los análisis de eficacia se realizaron por intención de tratar. Se construyó un modelo apropiado para las mediciones múltiples a lo largo del estudio. Los grados de libertad se estimaron por medio de la aproximación de Kenward-Roger. El criterio principal de valoración se analizó con análisis de covarianza. Se utilizaron ecuaciones de estimación generalizada para analizar las diferencias de respuesta en los 2 grupos. Todas las comparaciones estadísticas se hicieron con pruebas bilaterales y con un nivel de significación de p < 0.05.

Resultados

Se incorporaron en el estudio 262 pacientes. Cincuenta y seis no cumplieron con los criterios de inclusión y 11 desistieron de participar. De los restantes 193 pacientes, 93 fueron asignados aleatoriamente al grupo de quetiapina LP y 100, al grupo de placebo. Las características demográficas basales fueron similares en ambos grupos. Ochenta y cuatro pacientes (43.8%) tuvieron TDAH concomitante (38 en el grupo de quetiapina LP y 46 en el grupo de placebo). Cuarenta y siete pacientes con TDAH (24.5% del grupo total) tomaban psicoestimulantes (20 pacientes en el grupo de quetiapina LP y 27 en el grupo de control).

El estudio fue completado por 144 pacientes (n = 70 en el grupo que recibió quetiapina LP; n = 74 en el grupo de control). Los efectos adversos fueron el motivo más frecuente para discontinuar el estudio. La dosis modal promedio administrada fue de 204.9 mg/día.

El puntaje CDRS-R disminuyó entre el inicio y la octava semana en ambos grupos. No hubo diferencias significativas entre los grupos en la disminución del puntaje observada. Los análisis estadísticos complementarios confirmaron la solidez de los resultados.

La tasa de respuesta fue del 63% en el grupo tratado con quetiapina LP (n = 58) y de 55% en el asignado a placebo (n = 55; odds ratio [OR] = 1.20; p = 0.63). La tasa de remisión fue del 45.7% en el grupo de quetiapina LP (n = 42) y de 34% en el de placebo (n = 34; OR = 1.60; p = 0.16).

Fueron informados eventos adversos por 68 pacientes (73.9%) en el grupo tratado con quetiapina LP y por 66 pacientes (66%) en el grupo de placebo. Los efectos adversos más frecuentes en el grupo de quetiapina LP fueron cefalea, sedación, mareo, somnolencia, diarrea, fatiga y náuseas. Tres pacientes en el grupo de quetiapina LP (3.3%) y 12 en el grupo de placebo interrumpieron su participación a causa de los efectos adversos. No hubo pacientes con intentos de suicidio en ninguno de los grupos.

Discusión y conclusiones

Los autores consideran que este es el primer estudio prospectivo, aleatorizado y controlado con placebo de intervención farmacológica en niños y adolescentes con depresión aguda bipolar. La magnitud de los cambios en los síntomas de depresión, medidos por el puntaje CDRS-R, fue similar en el grupo tratado con quetiapina LP y en el grupo asignado a placebo. Según los autores, estos resultados son sólidos porque se repitieron con análisis estadísticos complementarios. No se observaron diferencias en los criterios secundarios de valoración.

En contraposición con los hallazgos de este estudio en niños, la quetiapina LP ha demostrado ser eficaz en el tratamiento agudo de adultos con depresión bipolar y con trastorno depresivo mayor. Otro estudio similar, en jóvenes con depresión bipolar, no encontró diferencias significativas en la eficacia entre la quetiapina LP y un placebo. La alta tasa de respuesta con el placebo, hallada en este grupo, impacta en la interpretación de los resultados. La tasa de respuesta con el placebo (55%) en este estudio contrasta con la equivalente en adultos. Factores metodológicos y características específicas de las enfermedades pueden contribuir a la alta tasa de respuesta con el placebo informada en los jóvenes con síntomas depresivos. La quetiapina LP fue casi siempre bien tolerada y se asoció con bajas tasas de abandono del tratamiento en esta investigación.

Las limitaciones del estudio incluyeron la alta tasa de respuesta con el placebo y la ausencia de criterios de valoración que se basaran en informes de los pacientes o de sus familiares. Entre sus fortalezas, los autores señalan el diseño controlado, que permitió investigar una población bien definida. Las decisiones alrededor del tratamiento farmacológico óptimo de la depresión bipolar en los niños y adolescentes representan aún un desafío difícil para el médico debido a la ausencia de estudios controlados. Distintos fármacos, como el litio, las carbamazepinas, la lamotrigina y el divalproex, han producido mejorías en grupos diversos de pacientes. Se requieren nuevos estudios controlados que investiguen la eficacia y la seguridad de los distintos fármacos, así como de sus combinaciones.

En conclusión, la quetiapina LP, en dosis de entre 150 mg/día y 300 mg/día, no fue más eficaz que el placebo para aliviar los síntomas de depresión bipolar en los niños y adolescentes. El fármaco fue seguro y bien tolerado por los pacientes pediátricos.

Especialidad: Psiquiatría