Reacciones Extrapiramidales en Antidepresivos Serotoninérgicos

• TITULO :Reacciones Extrapiramidales en Antidepresivos Serotoninérgicos
• AUTOR : Hawthorne J, Caley C
• TITULO ORIGINAL : Extrapyramidal Reactions Associated With Serotonergic Antidepressants
• CITA : Annals of Pharmacotherapy 49(10): 1136-1152, Oct 2015
• MICRO :El uso de antidepresivos que afectan la serotonina se asoció con efectos extrapiramidales; en 12.1% de los casos en los que estos aparecen las dosis utilizadas son altas, en 69.2% de los pacientes la toxicidad se observa tras < 30 días del inicio del tratamiento o el aumento de dosis y en 24.2% de los casos se usa el antidepresivo en conjunto con algún otro fármaco.

Introducción 

Hace muchos años se conoce la relación entre el uso de algunos antidepresivos, como los inhibidores de la monoamino oxidasa, y el riesgo de reacciones extrapiramidales como acatisia, disquinesia, distonía y parkinsonismo. Este tipo de efectos adversos se han asociado con el tratamiento con antipsicóticos, y se cree que la base podría ser el antagonismo del receptor postsináptico tipo 2 de la dopamina (D2) en los ganglios basales. Los antidepresivos más frecuentemente relacionados con este efecto adverso son los serotoninérgicos, como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), si bien estos fármacos no actúan en forma directa sobre los receptores D2. Se postuló que este fenómeno podría deberse al bloqueo de la recaptación de serotonina que genera actividad importante sobre la dopamina del estriado o la tegumental; se cree entonces que la serotonina tendría acciones inhibitorias sobre la actividad de la dopamina.

En Estados Unidos los que actúan sobre la serotonina son los antidepresivos más frecuentemente utilizados, dado que su administración ha sido aprobada para múltiples indicaciones. Desde 1979 se sabe que el uso de fluoxetina se asocia con síntomas extrapiramidales, que podrían ser tratados con fármacos como el trihexifenidilo. En el primer informe sobre este hallazgo el paciente era tratado con dosis del ISRS de 15 mg por depresión grave, y presentó además hiperprolactinemia (niveles de 19.4 + 5.8 ng/ml que se elevaron hasta 145 ng/ml tras varios días de tratamiento); ambos efectos adversos fueron atribuidos a la mayor acción serotoninérgica central, con inhibición de la actividad dopaminérgica nigroestriatal y tuberoinfundibular. En 1995 se informó el primer caso de reacciones extrapiramidales asociadas con IRSN, en un hombre tratado con 37.5 mg de venlafaxina dos veces por día por depresión mayor (que había recibido previamente 40 mg diarios de fluoxetina). Tras sólo dos dosis de tratamiento el paciente comenzó a presentar contracturas faciales, temblores y agitación, y posteriormente los autores identificaron otra paciente con síntomas similares que recibió el fármaco por cefaleas. Si bien se estima que la tasa de extrapiramidalismo asociado con antidepresivos es baja, los médicos generalistas deben tener en cuenta el riesgo de este efecto adverso y diferenciarlo de los cambios de conducta relacionados con el tratamiento.

Métodos 

El objetivo de la presente revisión es actualizar datos previos sobre el riesgo de efectos extrapiramidales asociado con el uso de ISRS, sobre la base de un informe de 42 pacientes en los que se identificó este fenómeno; 76% eran mujeres, la edad era de entre 18 y 88 años y algunos de los individuos presentaban enfermedad de Parkinson o recibían antipsicóticos en forma concomitante. En 69% de los casos el ISRS era fluoxetina, pero también hubo casos relacionados con el uso de sertralina, paroxetina y fluvoxamina, y el efecto extrapiramidal más frecuente fue la acatisia (36% de los casos), con 31% de tasa de parkinsonismo y 21% de disquinesias. Estos efectos adversos se observaron generalmente en pacientes que recibían el fármaco desde hacía menos de 4 semanas o cuando se incrementaban las dosis. Se realizó una búsqueda en bases de datos informatizadas, se incluyeron artículos sobre seres humanos posteriores al informe previo que hubieran sido escritos en inglés y se evaluaron también las referencias de los artículos identificados. Se excluyeron los casos sin descripciones claras de la reacción extrapiramidal, si la descripción no coincidía con las definiciones de este trastorno y si la redacción era mala.

Resultados 

Se identificaron 574 artículos de los cuales 110 fueron seleccionados para revisión, y 86 citas que incluían 91 pacientes fueron consideradas importantes: había 17, 18, 27, 19 y 10 casos de acatisia, disquinesia, distonía, parkinsonismo y reacciones mixtas, respectivamente. En general las dosis del ISRS utilizadas fueron estándar, y la edad de los pacientes era de entre 18 y 65 años; las tasas de parkinsonismo fueron mayores en mujeres y en sujetos > 65 años. Los fármacos más frecuentemente implicados con estos efectos adversos fueron citalopram, escitalopram, fluoxetina y setralina, y muchos individuos recibían en forma concomitante otros compuestos (22% tomaban antipsicóticos), pero pocos eran tratados con dosis altas de ISRS o IRSN. En la mayoría de los pacientes se observaron estos efectos adversos en los primeros 7 días desde el inicio del tratamiento o cambios en las dosis, excepto por las diquinesias, que en general aparecieron tras > 30 días (en 44% de los casos, tras > 90 días). El diagnóstico más frecuente por el cual los pacientes recibían antidepresivos era la depresión (72.5%), pero también hubo casos de anorexia nerviosa, trastorno obsesivo compulsivo, esquizofrenia, trastorno por estrés postraumático, trastornos de ansiedad y de pánico, psicosis y trastorno bipolar. Los puntajes en la escala de Naranjo fueron de entre 2 y 8, con 45% de los casos con 1 a 4 puntos y 55% con 5 a 8 puntos y una mediana de 4 puntos.

La acatisia se define como la sensación de inquietud interna además de sentimientos de distrés, generalmente con la incapacidad del paciente de mantenerse quieto. Se identificaron 17 casos de acatisia asociada con antidepresivos, en comparación con 13 casos informados previamente, de los cuales 76.5% se relacionaban con el uso de ISRS (especialmente fluoxetina y paroxetina, con 3 casos por venlafaxina y 1 por duloxetina), y el 76.5% de los pacientes eran tratados además con otros fármacos (3 individuos tomaban antipsicóticos). La distribución de sexos y edades fue similar, 41.2% de los casos aparecieron dentro de los primeros 7 días de tratamiento o de aumento de la dosis y el uso de dosis altas sólo se relacionó con 17.6% de los casos. Los puntajes de Naranjo fueron de entre 2 y 7, y 47% de los casos fueron clasificados como probablemente relacionados con el uso de antidepresivos. La disquinesia es un movimiento involuntario que generalmente afecta el área perioral, pero puede estar presente en otras partes del cuerpo. Este fenómeno se relaciona generalmente con el uso de antipsicóticos y ciertos antieméticos, pero también puede estar presente en sujetos tratados con agonistas de la dopamina a dosis altas (para el tratamiento del Parkinson, por ejemplo) y con psicoestimulantes. En el informe previo se había hallado este efecto adverso asociado con antidepresivos en 9 casos, y actualmente se identificaron 18 pacientes más, relacionados en 72.2% de los casos con el uso de ISRS (citalopram, escitalopram, fluoxetina y paroxetina principalmente), además de venlafaxina y duloxetina en ocasiones. En 11.1% de los casos el paciente realizaba monoterapia con algún fármaco, y en 27.8% de los individuos se utilizaban antagonistas del receptor D2. La distribución de sexos y edades fue similar, y en 55.6% de los casos este fenómeno apareció > 30 días luego del inicio del tratamiento o el aumento de dosis, con puntajes de Naranjo de entre 3 y 5 y 44% de los casos considerados probablemente relacionados con los antidepresivos.

En la revisión previa se habían identificado 4 casos con distonía, reacción en la que hay contracciones musculares sostenidas que pueden provocar movimientos repetitivos y de torsión además de posturas anormales, asociada con ISRS, y actualmente se hallaron otros 27 pacientes afectados. Los puntajes de Naranjo fueron de entre 3 y 7, 52% de los casos se consideraron probablemente relacionados con estos fármacos, en 63% de los pacientes el fenómeno se observó dentro de los primeros 7 días desde el inicio de la terapia o el aumento de dosis y el 25.9% de los pacientes recibían antagonistas del receptor D2 en forma concomitante. La distribución de sexos y edades fue similar, 85.2% de los sujetos recibían ISRS (citalopram, escitalopram, fluoxetina y sertralina principalmente) y en 22.2% de los casos las dosis utilizadas eran mayores a las recomendadas. En el informe previo se habían detectado 13 casos de parkinsonismo, y en esta revisión se hallaron otros 19 pacientes; en 78.9% de los casos el fenómeno se relacionaba con el uso de ISRS y 57.9% de los individuos tomaban otra medicación concomitante. Los puntajes de Naranjo fueron de 3 a 8, 68% de los casos fueron clasificados como probablemente relacionados con el tratamiento, 63.2% de los pacientes eran mujeres y 57.9% eran > 65 años. Los ISRS más frecuentemente asociados fueron sertralina, citalopram y escitalopram, y 36.8% de los efectos se observaron en los primeros 7 días del inicio del tratamiento o el aumento de la dosis (sólo 2 casos se relacionaron con dosis altas, y otros 2 se asociaron con tratamientos antipsicóticos concomitantes). Se identificaron 10 pacientes difíciles de categorizar por presentaciones mixtas o falta de movimientos reconocibles.

Discusión y Conclusiones

En la presente revisión se agregaron casos al informe previo sobre la asociación entre efectos extrapiramidales y el uso de antidepresivos como ISRS e IRSN en pacientes de entre 15 meses y 83 años, de los cuales 57.1% eran mujeres. Esta toxicidad se observó principalmente en pacientes tratados con ISRS (en 22.0, 20.9, 15.4, 12.1 y 5.5% de los casos el fármaco involucrado era citalopram o escitalopram, fluoxetina, sertralina, venlafaxina y duloxetina, respectivamente), y 55% de los casos fueron clasificados como probablemente relacionados con el tratamiento. En 12.1% de los casos se utilizaban dosis altas de estos fármacos, en 69.2% de los pacientes la toxicidad aparecía tras < 30 días del inicio del tratamiento o el aumento de dosis y en 24.2% de los casos se utilizaba el antidepresivo en conjunto con algún otro fármaco relacionado con efectos extrapiramidales.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología