Recambio Óseo y Riesgo de Hipocalcemia Inducida por Denosumab

• TITULO : Recambio Óseo y Riesgo de Hipocalcemia Inducida por Denosumab
• AUTOR : Ishikawa K, Nagal T, Inagaki K y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : High Bone Turnover Elevates the Risk of Denosumab-Induced Hypocalcemia in Women with Postmenopausal Osteoporosis
• CITA : Therapeutics and Clinical Risk Management (12):1831-1840, Dic 2016
• MICRO : Existe relación entre niveles altos de marcadores de recambio óseo y el riesgo de hipocalcemia inducida por denosumab, por lo que los primeros podrían servir como factores predictivos de esta complicación.

Introducción

El denosumab es un anticuerpo tipo inmunoglobulina G2 monoclonal de seres humanos que se une al ligando del receptor activador del factor nuclear kappa B y fue aprobado en varios países para tratar pacientes con osteoporosis y riesgo alto de fracturas, además de la prevención de eventos esqueléticos en individuos con metástasis óseas. En hombres y mujeres posmenopáusicas con osteoporosis se indica el tratamiento con dosis de 60 mg de este compuesto por vía subcutánea cada 6 meses, y esta estrategia se asoció con menores concentraciones de ciertos marcadores de recambio óseo, mayor densidad mineral ósea (DMO) y menor riesgo de fracturas nuevas, vertebrales o no (incluyendo las de cadera). En varias investigaciones se detectó que el uso de denosumab mejora tanto la DMO como la fuerza ósea, determinada por tomografía computarizada cuantitativa del radio, la cadera y la columna. En un ensayo clínico a largo plazo este fármaco se asoció con mayor DMO y menor recambio óseo durante hasta 8 años, con un perfil de seguridad aceptable. Tras > 3 años de terapia con denosumab la reducción de la tasa de fracturas no vertebrales persiste, y esta intervención para tratar la osteoporosis sería rentable tanto en hombres como en mujeres.

Se han informado varios efectos adversos graves relacionados con el uso de denosumab, como hipocalcemia, presente en 2% a 20% de las mujeres con osteoporosis de la posmenopausia tratadas y en 10% a 50% de los individuos con metástasis óseas, incluso tras la inyección de dosis únicas de 120 mg. Hasta 33% de los sujetos que presentan hipocalcemia grave informan eventos recurrentes a pesar del consumo de suplementos orales con calcio y vitamina D. Si bien la hipocalcemia suele ser transitoria y asintomática, puede tener efectos graves, como arritmias cardíacas y muerte. Los individuos tratados suelen recibir calcio o vitamina D, o ambos, con el fin de evitar las hipocalcemias secundarias al denosumab, excepto que la concentración plasmática de calcio ajustada por la albuminemia sea alta. Esta suplementación se considera importante, pero existen varios informes de hipocalcemias a pesar de esta estrategia de prevención, por lo que parece importante identificar los factores de riesgo potenciales para este trastorno. Un autor afirmó que el riesgo de hipocalcemia inducida por denosumab era mayor en pacientes con osteoporosis e insuficiencia renal crónica en comparación con aquellos con función renal normal, y la menor tasa de filtrado glomerular podría ser un factor de riesgo importante para hipocalcemia en sujetos con metástasis óseas, pero esta complicación puede aparecer incluso cuando la insuficiencia es leve a moderada (30 a 89 ml/min/1.73 m2 de filtrado glomerular). La hipocalcemia inducida por denosumab suele observarse en las primeras 1 a 2 semanas luego del tratamiento y no suele haber insuficiencia renal durante toda la terapia, por lo que los autores evaluaron otros factores que podrían afectar el riesgo de hipocalcemia.

Métodos

Se estudiaron 114 pacientes tratados con denosumab en un centro japonés, y en el presente artículo se analizaron específicamente las mujeres posmenopáusicas con osteoporosis > 55 años que fueron registradas en la base de datos. Estas pacientes habían recibido dosis únicas de 60 mg de denosumab por vía subcutánea junto con suplementos diarios con vitamina D (0.75 µg de eldecalcitol). Se excluyeron las mujeres con niveles plasmáticos basales de calcio ajustados menores de 8.7 mg/dl o mayores de 10.3 mg/dl, aquellas con insuficiencia renal crónica grave (< 30 ml/min) o en hemodiálisis, las que presentaran hiperparatiroidismo primario, síndrome de Cushing, diabetes mellitus mal controlada (niveles de hemoglobina glucosilada > 7.5%), fracturas recientes, cirugías ortopédicas en el mes previo al uso de denosumab o tumores malignos activos, las tratadas con calcitonina u otros compuestos que pudieran afectar las concentraciones de calcio y las que se fueran a someter a cirugías en el primer mes luego de la inyección de denosumab o a procedimientos dentales invasivos. Se incluyeron finalmente 85 mujeres y se registraron datos demográficos como edad, peso, talla, índice de masa corporal (IMC), antecedente personal o familiar de fracturas, tabaquismo, consumo de alcohol o glucocorticoides, presencia de enfermedades concomitantes (como artritis reumatoide o diabetes mellitus) y terapias previas para la osteoporosis. Se tomaron muestras de sangre antes de la intervención, tras 1 a 2 semanas, al mes, a los 3 meses y a los 6 meses de la inyección para determinar las concentraciones de albúmina, calcio, fósforo y fosfatasa alcalina, y se midió la tasa de filtrado glomerular. Se determinaron además los niveles plasmáticos de parathormona intacta, fosfatasa alcalina específica ósea, propéptido N terminal total del procolágeno tipo I (PNTPI), fosfatasa ácida tipo 5 que resiste el tartrato y la concentración urinaria del telopéptido N cruzado de colágeno tipo I (TNCI). Se tomaron radiografías laterales de columna para determinar la presencia de fracturas vertebrales a nivel lumbar y torácico y se midió la DMO de la columna lumbar, la cadera total y el cuello femoral. Se definió hipocalcemia como la concentración plasmática ajustada de calcio < 8.7 mg/dl, pero si los niveles plasmáticos de albúmina eran < 4.0 mg/dl se corrigió la concentración de calcio por una fórmula estandarizada. Para el análisis estadístico se usó la prueba de chi al cuadrado, la de t de Student, la de Mann-Whitney y la de Dunnett, el método de coeficientes de Pearson, análisis de regresión logística univariados y multivariados y curvas ROC, y se consideraron significativos valores de p < 0.05. Resultados La media de edad de las 85 mujeres con osteoporosis de la posmenopausia incluidas en este estudio fue de 75.7 + 8.0 años (entre 56 y 91), y la media del IMC fue de 22.3 + 4.1 (entre 13.4 y 37.5) kg/m2. En total, en 45 pacientes (52.9%) había antecedentes de fracturas previas, y eran pocas las que presentaban otras enfermedades: 3 tenían artritis reumatoide y 4, diabetes mellitus. El 27.1% habían recibido tratamientos para la osteoporosis, con 16.5% tratadas previamente con bisfosfonatos; 2.4%, con vitamina D; 2.4%, con moduladores selectivos del receptor de estrógenos y 5.9%, con teriparatida. Los niveles plasmáticos basales de albúmina, calcio, fósforo, fosfatasa alcalina y parathormona intacta eran normales. La función normal era normal o había deterioro leve (tasa de filtrado glomerular > 60 ml/min) en 58 pacientes (68.2%), y en las restantes se constató insuficiencia renal moderada (entre 30 y 59 ml/min). La concentración de todos los marcadores de recambio óseo evaluados era mayor que el límite superior normal de la posmenopausia, y los valores de T basales en la DMO lumbar, del cuello femoral y de la cadera total fueron de -2.4 + 1.2, -3.0 + 1.1 y -2.6 + 1.2, en ese orden.

Si bien ninguna de las mujeres presentaba hipocalcemia al inicio de la investigación, se detectó esta complicación en 22 de ellas (25.9%) luego del uso de denosumab. La concentración plasmática de calcio se redujo de 9.3 + 0.4 (entre 8.7 y 10.2) mg/dl a 9.0 + 0.5 (entre 7.6 y 10.3) mg/dl tras 1 a 2 semanas de la inyección, y luego los valores aumentaron nuevamente (al mes eran de 9.2 + 0.5, entre 8.4 y 10.4, mg/dl, a los 3 meses, de 9.4 + 0.4, entre 8.4 y 10.7, mg/dl y a los 6 meses, de 9.4 + 0.5, entre 8.7 y 10.9, mg/dl). La concentración plasmática de parathormona intacta aumentó de 47.6 + 22.3 (entre 10.2 y 110.0) pg/ml de concentración basal a 59.5 + 44.2 (entre 6.0 y 248.0) pg/ml al mes, y luego de 3 y 6 meses se redujo a 48.0 + 33.8 (entre 12.0 y 196.0) pg/ml y 39.5 + 23.9 (entre 8.0 y 110.0) pg/ml, respectivamente. En 12 de las 22 pacientes con hipocalcemia este fenómeno duró entre 1 y 2 semanas, mientras que en 22.7% de ellas duró un mes y en 4.5%, tres meses. Todas las mujeres presentaron hipocalcemia grado 1 excepto un caso de hipocalcemia grado 2. En todos los casos este evento fue asintomático, y las pacientes recibieron entre 1000 y 3000 mg diarios de calcio transitoriamente, tratamiento que provocó la normalización inmediata de la calcemia. En cinco pacientes se observó al menos un episodio de hipercalcemia, y tras la suspensión del uso de eldecalcitol se constató mejoría rápida del cuadro.

No se observaron diferencias significativas en los parámetros demográficos basales analizados entre mujeres que presentaron hipocalcemia o no, excepto por la media de la concentración plasmática de calcio (p = 0.002) y tres de los cuatro marcadores de recambio óseo (p < 0.001 para el PNTPI, p = 0.002 para la fosfatasa ácida y p < 0.001 para el TNCI urinario). Estos resultados indican que el mayor recambio óseo se asociaría con mayor riesgo de hipocalcemia inducida por denosumab. Se identificaron correlaciones negativas entre el nadir de la concentración plasmática de calcio tras el uso de denosumab y los valores basales totales de PNTPI (p < 0.001), fosfatasa ácida (p < 0.001) y TNCI urinario (p < 0.001). También se identificaron correlaciones negativas entre la variación en la concentración plasmática de calcio del inicio del estudio al nadir con la fosfatasa alcalina ósea (p = 0.003), el PNTPI (p < 0.001), la fosfatasa ácida (p < 0.001) y el TNCI urinario (p < 0.001). En el análisis de regresión logística univariada se observó asociación significativa entre la incidencia de hipocalcemia y los niveles totales de PNTPI, fosfatasa ácida y TNCI urinario, y se sugirió que niveles plasmáticos > 76.5 µg/l del primero eran el factor predictor de hipocalcemia más importante; cuando se usó como umbral, la sensibilidad del método fue de 68.2% y la especificidad, de 79.4%. Niveles > 474 mU/dl y > 49.5 nmol de los otros dos parámetros, respectivamente, también fueron importantes para predecir hipocalcemia. En el análisis de regresión multivariada se halló que estos tres parámetros de recambio óseo eran predictores independientes de hipocalcemia inducida por denosumab, con odds ratio significativos (para los umbrales identificados previamente) incluso tras ajustar los resultados por la concentración plasmática basal de calcio y la tasa de filtrado glomerular: 10.6 (intervalo de confianza [IC] 95%: 3.070 a 36.598, p < 0.001), 4.596 (IC 95%: 1.466 a 14.405, p = 0.009) y 4.749 (IC 95%: 1.527 a 14.775, p = 0.007), en ese orden. Los resultados fueron similares cuando se excluyeron las mujeres tratadas previamente para osteoporosis.

Discusión y conclusiones

En el presente estudio se detectó que niveles basales mayores de ciertos marcadores de recambio óseo se asocian con mayor riesgo de hipocalcemia inducida por denosumab, por lo que estos marcadores podrían ser usados como predictores de esta complicación de la terapia. El 25.9% de las mujeres tratadas presentaron hipocalcemia, una tasa mayor de la informada antes, posiblemente por la medición más temprana de la concentración de calcio y el mayor límite inferior de concentración de esta sustancia usado. Los autores recomiendan que se haga seguimiento de los niveles de calcio en las primeras 2 semanas luego de la administración de denosumab. La gravedad de la hipocalcemia fue grado 2 sólo en una mujer tratada, y en todos los casos esta complicación fue asintomática y cedió rápidamente tras el uso transitorio de calcio vía oral. Se sugiere corregir la hipocalcemia presente antes del uso de denosumab. La insuficiencia renal no fue identificada como un factor de riesgo para hipocalcemia, posiblemente por la inclusión de mujeres sólo con formas relativamente leves de este trastorno y el uso de vitamina D y calcio como profilaxis.

Los autores concluyen que existe relación entre niveles altos de marcadores de recambio óseo y el riesgo de hipocalcemia inducida por denosumab, por lo que los primeros podrían servir como predictores de esta complicación. Se sugiere evaluar la concentración plasmática de calcio en las primeras 2 semanas luego de la administración de denosumab para detectar y tratar rápidamente la hipocalcemia.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología