Reconocen Factores de Riesgo que Podrían Acelerar la Progresión a la Enfermedad de Alzheimer

• AUTOR : Dhikav V, Anand K
• TITULO ORIGINAL : Potential Predictors of Hippocampal Atrophy in Alzheimer’s Disease
• CITA : Drugs & Aging 28(1):1-11, 2011
• MICRO : La atrofia del hipocampo en adultos mayores con deterioro cognitivo leve indica progresión a la enfermedad de Alzheimer; por lo tanto, su detección mediante estudios de imágenes permitiría una base para el diagnóstico precoz de la enfermedad y, eventualmente, el tratamiento de sus factores de predisposición.

Introducción

Actualmente, la enfermedad de Alzheimer (EA) afecta a más de 25 millones de personas en el mundo y se espera que el número se incremente a 80 millones para 2040. Por lo tanto, las principales metas terapéuticas apuntan al diagnóstico precoz y a la prevención. El tratamiento actual de la EA es fundamentalmente sintomático.

Es sabido que el hipocampo cumple un papel esencial en la memoria episódica, su almacenamiento y su evocación. Si bien el hipocampo muestra una reducción de su tamaño en el cerebro del anciano, los pacientes con EA presentan mayor atrofia de esta región en el área temporal proximal de ambos hemisferios en comparación con otras áreas. En estudios longitudinales se ha comprobado que el 80% de las personas con atrofia del hipocampo presentan EA dentro de los 4 años siguientes. Incluso en adultos mayores con deterioro cognitivo leve (DCL), la atrofia del hipocampo demostrada mediante estudios de imágenes (por ejemplo, resonancia magnética) es indicadora de la evolución posterior a EA. El ritmo de progresión puede variar, principalmente debido a diferencias en los criterios de evaluación y los procedimientos aplicados. Los datos obtenidos de estudios prospectivos sugieren que el volumen del hipocampo podría ser un marcador de deterioro cognitivo y una base para el diagnóstico precoz de la EA. Una hipótesis interesante plantea que los cambios degenerativos precoces en la corteza entorrinal izquierda afectan las conexiones funcionales entre la neocorteza y el hipocampo, y que esto contribuye a la atrofia cortical.

Con respecto a los factores de predisposición, ha quedado claro que en pacientes con DCL, edad avanzada, deterioro cognitivo general y apolipoproteína E (Apo E)-épsilon4, predicen un ritmo acelerado de atrofia del hipocampo. A su vez, esta última parece ser un evento temprano en la transición de DCL a EA franca.

Algunos estudios recientes han demostrado las consecuencias funcionales de la atrofia del hipocampo al correlacionarse el puntaje del Mini-Mental Test (MMT) con la atrofia cerebral general. Estos datos permitirían aportar a los médicos clínicos una oportunidad para identificar individuos asintomáticos que se encuentran en riesgo de presentar demencia.

Se estima, entonces, que una estrategia que demore la instalación de la enfermedad podría tener un impacto notable en la incidencia de EA proyectada para el futuro. Si bien no afectaría el número total de casos, sí se podría disminuir la gravedad del cuadro.

Factores asociados con la atrofia del hipocampo

Los aumentos en la presión arterial sistólica se asocian con atrofia del lóbulo temporal medial en la EA, especialmente en presencia de lesiones en la sustancia blanca. Se ha demostrado que la enfermedad cerebrovascular es una causa potencial de DCL. Incluso se ha postulado que la hipertensión arterial (HTA) es un factor de riesgo para la aparición de EA. Numerosos estudios demostraron que los pacientes con EA tuvieron valores altos de presión arterial décadas antes de la instalación del cuadro. Con respecto al mecanismo patogénico, se ha postulado que los cambios vasculares en el cerebro llevan a la hipoperfusión, la isquemia y la hipoxia, con el consiguiente estrés oxidativo y la degeneración neuronal, que podrían dar inicio a la EA. Diversos estudios de observación informaron que el uso de antihipertensivos disminuye el riesgo de EA y podría afectar la prevalencia de demencia en general. Un estudio reciente de cohorte realizado en Japón y un ensayo pequeño en pacientes con EA sugirieron que los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina que penetran la barrera hematoencefálica podrían retrasar el deterioro cognitivo.

Con respecto a la diabetes mellitus, algunos ensayos clínicos y epidemiológicos demostraron que la diabetes tipo 2 y la hiperinsulinemia aumentan el riesgo de aparición de EA en la edad avanzada y que aceleran el ritmo de deterioro cognitivo en pacientes con EA instalada. Sin embargo, en otros estudios se ha observado que el aumento de la insulina periférica se asocia con la reducción en la frecuencia de atrofia cerebral vinculada con la EA, menor disfunción cognitiva y menor gravedad de la demencia, lo que sugiere un papel de la señalización de la insulina en la fisipatología de la EA. El exceso de glucosa y su metabolización por vías alternativas conduce a lesiones aterogénicas, presencia de radicales libres, leucoencefalopatía y atrofia cerebral.

La homeostasis lipídica se encuentra alterada en la EA. El deterioro cognitivo es rápido en pacientes con EA que presentaban, previo al diagnóstico, valores altos de colesterol total y de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad. Además, la Apo E-épsilon4, una isoforma anormal de la Apo E responsable de la depuración de triglicéridos y el transporte de vitaminas, podría actuar en las neuronas del hipocampo como una chaperona que favorece la formación de estructuras de amiloide beta-plegadas (A-beta) con la consecuente neurotoxicidad. La presencia del gen para esta isoforma se correlaciona con atrofia del hipocampo y con déficit en la memoria. Las estatinas parecen ser beneficiosas para prevenir la progresión a demencia en sujetos con EA, y algunos estudios demostraron que podrían reducir los niveles de determinadas variantes de la proteína A-beta. Además, estos fármacos reducen la incidencia de accidente cerebrovascular isquémico, de los cuales se conoce su papel en la EA

Respecto de las convulsiones, se observó mayor número de casos en la EA en comparación con la población general. Un estudio pequeño, de observación, evaluó si las convulsiones podrían actuar como factores de pronóstico de atrofia del hipocampo. De 38 pacientes en diversos estadios de EA, 7 tuvieron convulsiones, en promedio, 1.5 año después del diagnóstico. Los 7 sujetos presentaban atrofia del hipocampo, pero no se conoció la relación causal entre las convulsiones y la atrofia. Sin embargo, se ha postulado que éstas se vinculan con mayor producción de proteína A-beta, alteración del citoesqueleto y disfunción de neurotransmisores.

Acerca del estrés se ha establecido que los niveles elevados de glucocorticoides pueden dañar el hipocampo, debido a que presenta un número alto de receptores para éstos, y provocar su atrofia. La depresión, el principal trastorno del estado de ánimo presente en la EA, también se relaciona con atrofia del hipocampo. Sin embargo, la relación es compleja. Los pacientes parecen ser altamente vulnerables a las consecuencias del estrés psicológico, lo cual lleva a mayor deterioro en la memoria. Se ha propuesto que las drogas antagónicas al efecto de los glucocorticoides podrían ejercer un efecto terapéutico potencial para el tratamiento de la EA.

Discusión

Como se evaluó previamente, varios estudios examinaron la posibilidad de mejorar el control de esta enfermedad mediante el control de diversos factores, como los lípidos, la diabetes, la HTA, las convulsiones y el estrés. Un ensayo piloto evaluó los efectos de las estatinas sobre el volumen del hipocampo, pero su diseño fue cruzado y el tamaño de la muestra, pequeño. Doraiswamy y col. señalaron que se necesitarán más trabajos prospectivos para determinar qué efecto tendrían los antidiabéticos, los antiagregantes plaquetarios, los antihipertensivos y los hipolipemiantes en la atrofia del hipocampo y si estos agentes podrían retrasar su progresión o incluso revertirla. De las drogas utilizadas en la clínica, los inhibidores de la colinesterasa demostraron efectos en este sentido. En este estudio, la disminución promedio en el volumen del hipocampo en pacientes tratados con donepecilo fue un 24% menor que en el grupo control. Los investigadores señalan que esto posiblemente se deba al efecto antiamiloide de la estimulación colinérgica. También se predijo que el donepecilo, dado su efecto neuroprotector, podría inhibir la progresión de DCL a EA.

También se postula que la resistencia a la insulina sería un indicador de individuos en riesgo de presentar EA. Un estudio piloto y aleatorizado en sujetos con EA discreta, con diabetes tipo 2, exploró el valor del efecto de la pioglitazona en la cognición. Los participantes fueron tratados durante 6 meses y se observó mejoría funcional. Asimismo, se evaluó la administración de insulina durante un año en pacientes con diabetes tipo 2 con EA discreta y se verificó disminución del ritmo de deterioro cognitivo. Otro estudio reciente, de observación, en el que fueron seguidos pacientes con EA durante 7 años mediante el MMT, demostró que la atención de los factores cardiovasculares de riesgo se vinculó con menor declinación de la función cognitiva.

Se destaca, entonces, la importancia de reconocer los varios factores de predisposición de la atrofia del hipocampo y de prestarles la atención que merecen, para lo cual sería importante conocer hasta qué punto desempeñan un papel en la aparición de DCL o en la aceleración de la progresión a EA franca. A su vez, sería útil conocer de qué forma pueden empeorar o agravar una EA existente. De por sí es sabido que la atrofia del hipocampo es la característica estructural principal en la resonancia magnética, según informa la Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative, que estudió más de 800 participantes de entre 59 y 90 años.

Al menos en modelos con animales, algunas cascadas patogénicas pueden prevenirse o revertirse al remover proteínas alteradas o al modular la actividad neuronal con fármacos. En seres humanos, el tratamiento persistente con drogas contra la demencia en pacientes seguidos durante 20 años demostró la disminución en la progresión clínica de la EA. En otro estudio, los investigadores lo atribuyen a la prevención de la atrofia del hipocampo, la cual se ha vuelto imperiosa de ser estudiada ya que la Food and Drug Administration aprobó el DCL como una enfermedad para ser tratada y reconoció la atrofia del hipocampo como un marcador diagnóstico válido para EA temprana y conversión de DCL a EA. Si bien algunas investigaciones indicaron que una forma eficaz de revertir el deterioro cognitivo es estimular la neurogénesis hipocampal, una revisión reciente sugirió que sería más realista revertir la atrofia que estimular la neurogénesis, debido al menor potencial desarrollado en esta área.

Conclusiones

Actualmente no hay terapias que modifiquen la evolución de la EA. Diversos datos sostienen que la HTA, la diabetes y las convulsiones podrían actuar como factores de riesgo para la atrofia del hipocampo. Cerca de la mitad de los pacientes con DCL progresa a EA franca dentro de un período de 3 años, esto abre un abanico de oportunidades para modificar factores, por lo que se puede inferir entonces, a partir de la información disponible, que el control de la presión arterial, la regulación de la glucemia y un estado libre de convulsiones en pacientes con EA puede no sólo mejorar el control de la enfermedad sino también prevenir la progresión en caso de haberse logrado en la etapa de DCL. Ya que el hipocampo es una estructura plástica, se ha postulado como un posible objetivo farmacológico para prevenir su atrofia. Se sugirió también la protección general del deterioro cognitivo mediante agentes antiagregantes plaquetarios, antihipertensivos e hipolipemiantes.

Especialidad: Bibliografía - Neurología