Reconocen Fenómenos de Autoinmunidad en Pacientes Diabéticos Tipo 2 con Autoanticuerpos Negativos

• AUTOR : Brooks-Worrell B, Reichow J, Palmer J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Identification of Autoantibody-Negative Autoimmune Type 2 Diabetic Patients
• CITA : Diabetes Care 34(1):168-173, Ene 2011
• MICRO : Aun en ausencia de autoanticuerpos positivos, la detección de linfocitos T reactivos contra los islotes pancreáticos permitiría reconocer una mayor prevalencia de fenómenos autoinmunes contra las células beta en los pacientes con diabetes tipo 2.

Introducción

Mientras que la diabetes tipo 1 (DBT1) es una enfermedad autoinmune asociada con la disfunción y destrucción de los islotes pancreáticos de células beta, la diabetes tipo 2 (DBT2) se considera una enfermedad metabólica. De todos modos, se ha postulado una asociación entre la inflamación, la resistencia a la insulina y la aparición de DBT2.

A pesar de que el proceso patológico de la diabetes autoinmune involucra a los linfocitos T, los autoanticuerpos contra diferentes antígenos de los islotes se reconocen como marcadores de la enfermedad. Sin embargo, cerca del 20% de los enfermos con DBT1 autoinmune se caracterizan por no presentar autoanticuerpos, aunque el 9% de este subgrupo de individuos es portador del genotipo HLA de alto riesgo. Se señala en consecuencia que estos pacientes tienen diabetes autoinmune que no fue detectada por la sola medición de autoanticuerpos. Se propone la existencia de un fenotipo autoinmune para la DBT2 con autoanticuerpos negativos, pero con autoinmunidad demostrable por la presencia de linfocitos T reactivos contra los islotes pancreáticos.

Pacientes y métodos

Se llevó a cabo un ensayo para determinar la presencia de autoinmunidad en un grupo de 36 pacientes de entre 35 y 70 años con diagnóstico reciente de DBT2. Se incluyeron sujetos que no recibían insulina y con niveles de hemoglobina glucosilada < 8%. Los participantes recibían hipoglucemiantes orales y se caracterizaban por ser obesos o con un incremento del índice cintura/cadera.

Se determinaron los niveles de péptido C en ayunas y después de la estimulación con glucagón, así como los títulos de anticuerpos contra los islotes pancreáticos (ICA), los autoanticuerpos antiinsulina (IAA), el autoanticuerpo contra el transportador de zinc (ZnT8A), el autoanticuerpo contra la proteína 2 asociada con el insulinoma (IA-2A) y los anticuerpos GADA, los cuales se expresaron mediante un índice relativo. Asimismo, se determinó el haplotipo para el sistema HLA y se realizaron pruebas de inmunotransferencia para evaluar la presencia de linfocitos T reactivos sobre preparados con células de islotes pancreáticos humanos normales. Para la estimación de la resistencia a la insulina, se calculó el índice HOMA-IR.

Todos los datos reunidos se procesaron con pruebas estadísticas específicas con la aplicación de modelos de regresión lineal. Se definió como significativo un valor de p < 0.02 para los datos ajustados en función del HOMA-IR, el índice de masa corporal (IMC) y la duración de la enfermedad.

Resultados

Los pacientes con anticuerpos positivos y linfocitos T reactivos (AC+T+) eran en su totalidad varones de raza blanca, mientras que en los restantes subgrupos definidos por estos parámetros se distinguieron diferentes grupos étnicos y una distribución similar para ambos sexos. Los pacientes con anticuerpos negativos y linfocitos T reactivos (AC-T+) se caracterizaron por una duración de la diabetes significativamente mayor que la de los individuos con anticuerpos positivos con ausencia de linfocitos T reactivos (AC+T-). En consecuencia, se llevó a cabo un ajuste estadístico de los niveles de péptido C en función de la duración de la enfermedad, además del IMC y el índice HOMA-IR.

En el 75% de los casos sólo se requirieron 2 muestras de sangre para catalogar el estado autoinmunitario. En 6 de los 9 sujetos en los que fue necesario disponer de 3 muestras se verificó una fluctuación en el nivel de autoanticuerpos ICA e IA-2A, mientras que en los 3 restantes se identificó la presencia de linfocitos T reactivos en la segunda y en la tercera muestra. En la distribución final se categorizaron 10 casos como AC-T-, 15 sujetos como AC-T+, 7 individuos como AC+T+ y 4 pacientes como AC+T-.

En todos los participantes AC-T+ y AC-T- se corroboró la ausencia de autoanticuerpos ICA, IAA, GAD, IA-2 y ZnT8A. Mientras que 3 pacientes AC+T+ tenían niveles positivos de GADA e ICA, otros enfermos sólo eran positivos para ICA (n = 2), GAD (n = 1) o IA-2A (n = 1).

En otro orden, no se identificaron diferencias significativas entre los distintos subgrupos en relación con el IMC, la hemoglobina glucosilada o la edad de inicio de la diabetes. Se señala que en los sujetos AC+T+ y AC-T+ se observó una menor respuesta para el péptido C en ayunas, en comparación con lo descrito para los enfermos AC+T- cuando los datos se ajustaron en función del IMC y la duración de la diabetes. En cambio, los individuos AC+T+ se caracterizaron por una menor respuesta para el péptido C en ayunas cuando se los comparó con el grupo AC-T- en el ajuste estadístico por la duración de la enfermedad, pero sin alcanzar niveles de significación ante el ajuste por el IMC.

Al evaluar los niveles de péptido C tras la estimulación con glucagón, tanto en el subgrupo AC+T+ como en el AC-T+ se verificaron menores respuestas en comparación con los integrantes de los subgrupos AC+T- y AC-T- (p < 0.02). No se observaron diferencias en las respuestas para el péptido C en ayunas o después de la estimulación entre los pacientes con linfocitos T reactivos o sin ellos. De la misma manera, no se reconocieron diferencias de significación estadística entre los distintos subgrupos en términos de la presencia de genotipos HLA DQB1 y DRB1 de alto riesgo para DBT1 (0201/0301, 0302/04, 0502/1601), asociados con protección contra esta enfermedad (0602/1501, 0303/0701) u otras variantes.

Discusión y conclusiones

En un trabajo previo de su autoría, los investigadores habían señalado la potencial existencia de un nuevo subgrupo de pacientes con fenotipo correspondiente a DBT2 y con autoanticuerpos negativos, pero con presencia de linfocitos T reactivos contra los islotes pancreáticos. Sobre la base de esa información, se llevó a cabo el presente análisis, en el cual se verificó que el 31% (n = 11) de los participantes tenían anticuerpos positivos, aunque en sólo 4 de estos enfermos se detectó la presencia de GADA. En consecuencia, advierten que si la autorreactividad hubiera sido definida sólo en función de estos autoanticuerpos, el 85% de los pacientes con signos de autoinmunidad no habrían sido reconocidos. Así, destacan que la autoinmunidad en la DBT2 podría asociarse con una mayor prevalencia cuando se analiza la reactividad para múltiples autoanticuerpos. Por otra parte, en función de los resultados obtenidos, proponen la existencia de un subgrupo de pacientes diabéticos tipo 2 con autoanticuerpos negativos, pero con linfocitos T reactivos contra los islotes pancreáticos (AC-T+), los cuales presentarían una disminución funcional de las células beta semejante a la de los individuos AC+T+. Agregan que el reconocimiento de las respuestas de los linfocitos T puede ser difícil en las investigaciones relacionadas con la diabetes. De todos modos, el modelo de inmunotransferencia empleado en el presente ensayo se asoció con niveles de sensibilidad comparables a los descritos para la detección de anticuerpos, la cual se considera como la técnica de elección para reconocer autoinmunidad en los sujetos con diabetes. Hacen hincapié en que la existencia de enfermos con DBT2 con patrón AC-T+ puede resultar de gran importancia, ya que en los grandes estudios epidemiológicos se ha definido a los enfermos diabéticos tipo 2 como afectados por autoinmunidad sólo ante la presencia de autoanticuerpos. Además, destacan que la positividad para autoanticuerpos parece fluctuar con mayor frecuencia que la reactividad de los linfocitos T, lo cual podría contribuir también a una clasificación inadecuada de los enfermos cuando sólo se utiliza un método de pesquisa.

En otro orden, se identificaron diferencias en las respuestas para el péptido C en ayunas entre los pacientes AC+T+ y AC-T- ante el ajuste estadístico por la duración de la enfermedad, sin relación con el IMC. Por el contrario, tanto los individuos AC-T+ como AC+T+ se caracterizaron por una menor respuesta del péptido C en ayunas en comparación con el grupo AC-T+. En el análisis de los niveles del péptido C después de la estimulación con glucagón, todos los pacientes con linfocitos T reactivos tuvieron una menor respuesta en comparación con los individuos AC+T- y AC-T-. La ausencia de un seguimiento longitudinal en este estudio impide determinar si la presencia de linfocitos T reactivos contra los islotes pancreáticos se vincula con una declinación en la función de las células beta o si aquellos individuos ya sea con anticuerpos positivos o bien con linfocitos T reactivos pueden presentar ambas alteraciones de forma simultánea con la evolución de la enfermedad.

Los expertos manifiestan que el nivel de prevalencia de autoinmunidad demostrable por ambos métodos en la DBT2 no se conoce en la actualidad. Hacen hincapié en la necesidad de futuros estudios de investigación, ya que, en función de los datos del presente análisis, la autoinmunidad contra los islotes pancreáticos no sólo podría ser más frecuente que lo estipulado con anterioridad, sino que podría contribuir a la declinación funcional de las células beta de estos enfermos.

Ref : ENDO.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología