Reconocimiento de Factores Clínicos Predictores de Recidiva de Tromboembolismo Venoso que Permiten Suspender la Terapia Anticoagulante luego de un Episodio Tromboembólico

• AUTOR : Rodger M, Kahn S, Kovacs M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Identifying Unprovoked Thromboembolism Patients At Low Risk For Recurrence Who Can Discontinue Anticoagulant Therapy
• CITA : Canadian Medical Association Journal 179(5):417-426, Ago 2008
• MICRO : Luego de un episodio de tromboembolismo venoso, los pacientes deben recibir terapia anticoagulante por 3 a 6 meses. Se postula que existen factores clínicos predictores de recidiva que pueden ser utilizados para seleccionar a los sujetos que pueden suspender el tratamiento mencionado.

Introducción y Objetivos

El tromboembolismo venoso (TEV) es una afección muy frecuente y potencialmente fatal, pero tratable. Dentro de esta denominación se incluye a la trombosis venosa profunda (TVP) y al tromboembolismo de pulmón (TEP). Debido a que los pacientes que han sufrido un TEV en un posoperatorio tienen una muy baja tasa anual de recidiva (< 1%), es seguro suspender la terapia anticoagulante (ACO) entre los 3 y 6 meses posteriores al evento. No obstante, en aquellos con TEV no provocado que interrumpieron la terapia ACO en este lapso, se observó un aumento del riesgo de recaída en el primer año del 5% al 27%, en el segundo año del 5% y en los años sucesivos, un incremento del 2% al 3.8%. Por su parte, el índice de mortalidad del TEV recidivante se encuentra entre el 5% y el 13%. A modo de resumen, la terapia ACO es sumamente efectiva en la disminución del riesgo de recidiva del TEV (tiene > 90% de reducción del riesgo relativo); sin embargo, sus efectos protectores desaparecen al suspenderla. Por su parte, la anticoagulación conlleva la posibilidad de padecer hemorragias graves; aún más, existe un 0.9% a un 3% de riesgo de presentar este efecto adverso por año, con una tasa de mortalidad del 13%.

No existe consenso entre los médicos clínicos de prolongar la terapia ACO más allá de 6 meses, ya que el riesgo de hemorragia fatal equipara a la posibilidad de padecer un TEP mortal en pacientes con TEV no provocado. Se ha propuesto que el riesgo anual de recidiva menor que el 3% puede ayudar a los profesionales a decidir la interrupción de la anticoagulación.

En el presente estudio se evaluaron y determinaron los factores clínicos predictores orientados a identificar a los pacientes con un riesgo anual de recaída de TEV menor que el 3% que se encontraban bajo tratamiento con ACO por 5 a 7 meses, luego de un episodio tromboembólico no provocado.

Materiales y métodos

Se llevó a cabo un estudio prospectivo de cohortes con el objetivo de elaborar una norma de tratamiento clínico y un estudio de validación con muestras divididas que incluyó a pacientes elegidos de 12 centros de atención especializada en 4 países diferentes. El número total de participantes fue de 665, de los cuales 600 completaron los casi 5 años de seguimiento.

Dentro de los requisitos para ingresar al protocolo de estudio se incluyeron que el episodio de TEV hubiera ocurrido entre 5 y 7 meses antes de la incorporación, que el paciente hubiera recibido heparina sódica o heparina de bajo peso molecular por 5 días o más y que hubiera estado bajo tratamiento con ACO por 5 a 7 meses luego del evento primario (con el objetivo de lograr una razón internacional normalizada [RIN] entre 2 y 3). Por su parte, para evaluar la presencia de TVP se efectuó una ecografía Doppler de venas poplíteas o, en su defecto, de una vena más proximal de los miembros inferiores, y se consideró significativa la existencia de un segmento no compresible por el transductor. Respecto del diagnóstico de TEP, se consideró como resultado positivo una gammagrafía pulmonar de ventilación y perfusión con alta probabilidad o un defecto de llenado arterial segmentario o considerable en la tomografía axial computarizada (TAC) helicoidal. Se definió como evento de TEV no provocado al que ocurrió en ausencia de una fractura o yeso de miembros inferiores, inmovilización mayor de 3 días o cirugía que requirió anestesia general en los 3 meses que precedieron al evento y ausencia de diagnóstico de enfermedad neoplásica en los 5 años anteriores. Por otro lado, se excluyeron del estudio a los pacientes menores de 17 años, los que habían suspendido la anticoagulación oral, quienes requerían de terapia ACO por otros motivos y, finalmente, los individuos que padecían una trombofilia de alto riesgo conocida (por ejemplo, deficiencia de proteína C o S o antitrombina III, anticuerpos anticardiolipina [> 30 U/ml] o anticoagulante lúpico persistentemente positivos o los que presentaban 2 o más defectos trombofílicos conocidos, como ser homocigotos para el factor V de Leiden o para una mutación del gen de la protrombina o tener rasgos heterocigotos para ambos). Cada uno de los aspectos antes mencionados fue evaluado por medio de anamnesis, examen clínico y exámenes complementarios como la toma de muestras de sangre para pruebas de laboratorio y la realización de ecografía Doppler, gammagrafía pulmonar o TAC.

Respecto del seguimiento, se les informó a los participantes que contactaran al personal del estudio ante la aparición de algún síntoma de recidiva del TEV, en cuyo caso se realizó un estudio de imágenes de acuerdo con el cuadro clínico. También se les solicitó que acudieran a controles clínicos cada 6 meses para evaluar la existencia de signos y síntomas de TEV.

Se realizaron análisis multivariados para determinar la asociación entre las variables potencialmente predictoras y la recidiva del TEV.

Resultados

El estudio se llevó a cabo entre octubre de 2001 y septiembre de 2006 y la edad promedio de los participantes fue de 53 años. Dentro de la población examinada, las mujeres representaron el 49%. Por un lado, el 52.5% de los pacientes tuvo TVP, mientras que el 30% sufrió de TEP y el 17.5%, tuvo ambas formas. Por lo tanto, el riesgo anual de recidiva del TEV fue del 9.3%. Por su parte, se observó que el 19% de los hombres y el 8.9% de las mujeres presentaron una recaída y que el riesgo anual de recidiva en el grupo de los hombres fue del 13.7%, mientras que para las mujeres fue del 5.5%; sin embargo, los hombres en quienes los síntomas postrombóticos fueron hiperpigmentación o coloración rojiza de la piel o edema tuvieron un riesgo anual de recidiva mayor del 24%.

Respecto del grupo de los hombres, las variables potencialmente predictoras en el análisis multivariado fueron la presencia de signos de síndrome postrombótico, como hiperpigmentación o coloración rojiza de la piel o edema, resultados positivos en las mediciones de anticuerpos antifosfolipídicos, hemoglobina > 170 g/l, índice de masa corporal (IMC) < 26 kg/m2 y edad < 60 años. Por su parte, en el subgrupo de las mujeres la existencia de hiperpigmentación o coloración rojiza de la piel o edema, IMC > 30 kg/m2, edad > 65 años, dímero D > 250 microg/l, bajo terapia con warfarina y antecedente de TEV secundario fueron los factores potencialmente predictores de recidiva.

Sin embargo, en la muestra de validación de los hombres la combinación de variables fracasó en reconocer a los que satisficieran el criterio establecido de < 3% de riesgo anual de recidiva. Por su parte, el 52% de las mujeres con ninguno o 1 factor de riesgo de TEV recidivante (hiperpigmentación o coloración rojiza de la piel o edema, IMC > 30 kg/m2, edad > 65 años, dímero D > 250 microg/l bajo terapia con warfarina) presentó un riesgo anual de 1.6%. En cambio, en aquellas con 2 o más factores de riesgo, el riesgo anual ascendió al 14.1%. Se observó que en la muestra de validación, las mujeres con 1 factor de riesgo o menos, tuvieron un riesgo de TEV recidivante anual < 3%, mientras que en aquellas que presentaban 2 o más factores de riesgo, fue del 10.2%.

Discusión y conclusiones

A partir de este estudio, los autores elaboraron una guía orientadora para la correcta suspensión de la terapia ACO, en pacientes que hayan tenido un evento tromboembólico no provocado de origen venoso. Dicha guía identifica específicamente a las mujeres cuyo riesgo anual de recurrencia es menor del 3% y, por lo tanto, pueden suspender la anticoagulación luego de 5 a 7 meses de tratamiento. Dentro de este grupo se encuentran las pacientes que presenten 1 o ninguno de los siguientes rasgos: signos de síndrome postrombótico tales como hiperpigmentación o coloración rojiza de la piel o edema, niveles de dímero D > 250 microg/l; IMC > 30 kg/m2 y edad > 65 años. No obstante, se sostiene que todavía existe polémica acerca de la elección de los enfermos que deban continuar la terapia ACO luego del tratamiento inicial de 3 a 6 meses. En la práctica médica, no se han efectuado cambios en las directrices a pesar de la constante investigación. Se sugiere que esta situación se debe básicamente a la carencia de una variante terapéutica que disminuya los riesgos de sangrado por debajo del riesgo de recidiva y a la deficiencia en reconocer a los grupos de alto riesgo de recaída -que se benefician con la terapia habitual- y a los grupos de bajo riesgo -que no precisan de tratamientos a largo plazo.

Se han realizado investigaciones con el objetivo de estratificar el riesgo de recurrencia en pacientes con un evento tromboembólico de origen venoso, con la utilización de variables como sexo, niveles plasmáticos de dímero D (medidos luego de 1 a 2 meses de tratamiento ACO), obstrucción venosa residual (evaluada por medio de ecografía Doppler venosa) y concentraciones plasmáticas elevadas de factor VIII, que no arrojaron conclusiones importantes, probablemente debido a la inclusión en los estudios de pacientes con riesgos heterogéneos de recidiva (como por ejemplo, duración variable del tratamiento ACO, TEV provocado y TEV no provocado evaluados al mismo tiempo y TVP tanto distal como proximal). Por su parte, el dímero D fue la única variable considerada en un estudio prospectivo que determinó que un valor plasmático normal, luego de interrumpir la anticoagulación, no fue significativo para identificar a los pacientes de bajo riesgo de recurrencia.

Los autores sostienen que la obstrucción venosa residual y los niveles de factor VIII elevados no fueron variables predictoras independientes de riesgo; más aún, en el presente estudio ningún factor por sí solo se relacionó de forma independiente con la determinación de un grupo de bajo riesgo para recurrencia. Sin embargo, afirman que se pudieron comprobar 3 conclusiones novedosas. La primera consiste en que los hallazgos postrombóticos en el examen físico, luego de la terapia ACO por 5 a 7 meses, son los elementos predictores más importantes para el TEV recidivante. En segundo lugar, en el grupo de las mujeres se observó que los niveles plasmáticos de dímero D se correlacionaron de forma significativa con el riesgo de recurrencia. Por último, elaboraron una norma que permite reconocer a las mujeres con riesgo bajo de recidiva. De lo expuesto se concluye que la utilización de múltiples variables permite reconocer el riesgo de forma más efectiva y sustancial.

Subrayan que el estudio llevado a cabo es una evaluación prospectiva, representativa y completa de los factores de riesgo para TEV recurrente en los pacientes que han sufrido de TVP o TEP y en quienes la suspensión de la terapia ACO es controvertida. Además, proponen como variables sólo aquellas que pueden ser reproducidas (IMC, niveles de dímero D en plasma, edad, signos de síndrome postrombótico en el examen físico). Por lo tanto, aseguran que la concentración de dímero D, la edad avanzada, los valores elevados de IMC y los signos de estasis venosa son factores predictores confiables de TVE recurrente.

Por su parte, dentro de las limitaciones que reconocen tiene el ensayo, se encuentran la falta de inclusión en el análisis de todas las variables potencialmente pronósticas de recidiva, la incapacidad por parte de algunos pacientes de completar dicho estudio, la utilización de un reactivo específico para medir las concentraciones de dímero D, que la norma presentada no permite predecir la duración del tratamiento ACO en individuos con alto riesgo para recidiva, la exclusión de los sujetos con trombofilia y la presencia de pocos pacientes de raza diferente de la blanca. Por último, consideran importante que se tengan en consideración otros criterios metodológicos, antes de la adopción de la norma por ellos propuesta.

Por otro lado, advierten que no pudieron reconocer al grupo de hombres con bajo riesgo de recidiva, por lo tanto sugieren asumir al sexo masculino como de alto riesgo para la recurrencia de TEV, en especial quienes presentan hiperpigmentación o coloración rojiza de la piel o edemas en los miembros inferiores.

A modo de conclusión, recomiendan suspender la terapia ACO luego de 5 a 7 meses en las mujeres que presentan 1 o ninguno de los siguientes criterios: hiperpigmentación o coloración rojiza de la piel o edema, niveles de dímero D > 250 microg/l durante la terapéutica con warfarina, IMC > 30 kg/m2 y edad > 65 años.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Cirugía