Redes Cerebrales de Transcripción Relacionadas con Fármacos

• TITULO : Redes Cerebrales de Transcripción Relacionadas con Fármacos
• AUTOR : Korostynski M, Piechota M, Przewlocki R y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Novel Drug-Regulated Transcriptional Networks in Brain Reveal Pharmacological Properties of Psychotropic Drugs
• CITA : BMC genomics 14(606) 2013
• MICRO : Algunos psicotrópicos clasificados clásicamente como antidepresivos, antipsicóticos, ansiolíticos, psicoestimulantes y opioides regulan la expresión de tres redes principales de genes, relacionadas con el control de la señalización neuronal, el metabolismo cerebral y la organización de proyecciones celulares.

Introducción y métodos

La etiología de las enfermedades mentales, compleja y heterogénea, se asocia con eficacia moderada de los fármacos psicoactivos, recurrencia frecuente de los síntomas y altos costos de tratamiento. Los psicotrópicos tienen distintos perfiles terapéuticos e, incluso, dentro de la misma clase de fármacos puede haber alta variabilidad de la eficacia, con efectos limitados a subtipos específicos de la enfermedad. Por otro lado, los fármacos de distintos grupos pueden ejercer efectos beneficiosos o adversos en cada enfermedad determinada. Es por esto que la identificación de las acciones neurobiológicas comunes y específicas de los compuestos psicoactivos es fundamental para comprender los mecanismos terapéuticos, en tanto que la comparación de los perfiles moleculares inducibles por los fármacos puede ofrecer criterios objetivos para la clasificación racional de este tipo de agentes.

Se ha postulado que la progresión de las enfermedades neuropsiquiátricas parece deberse a la aparición de cambios neuroplásticos de mala adaptación; el patrón de alteraciones estructurales cerebrales está determinado por el proceso de plasticidad de las sinapsis y está influenciado por factores genéticos, medioambientales y del neurodesarrollo. Debido a que, entre otras cosas, los efectos de los fármacos generalmente son tardíos y van aumentando con el tiempo, se estima que los agentes terapéuticos revierten las alteraciones relacionadas con la enfermedad por la reconstrucción y la normalización de las conexiones neuronales en áreas específicas del cerebro. Estos procesos, de larga duración, requieren la expresión génica y la síntesis de nuevas proteínas de manera específica de tiempo y localización; además, estos cambios podrían ser marcadores tempranos de los procesos biológicos activados por los fármacos.

Las disfunciones del control sobre el deseo y la motivación son síntomas frecuentes en las enfermedades psiquiátricas como la depresión, la manía y las adicciones. Estos cuadros se caracterizan por alteraciones en la función monoaminérgica, por lo que la farmacoterapia que se emplea en la actualidad se enfoca en los receptores y en los transportadores de la dopamina, la serotonina y la noradrenalina, además de otros neurotransmisores, como el ácido gamma aminobutírico y la acetilcolina. Estos sistemas de transmisión están representados en el estriado, región del cerebro responsable del control de la motivación, el aprendizaje basado en recompensas y la toma de decisiones. A pesar de las limitaciones que presentan los modelos en animales, la función del estriado es similar en roedores, y la comparación de las alteraciones dinámicas inducidas por fármacos sobre los perfiles de expresión génica en estos animales podría ayudar a entender los mecanismos moleculares de los fármacos psicotrópicos.

El objetivo de la presente investigación fue identificar, mediante estudios de microarray de la expresión génica de todo el genoma, las redes genómicas principales que son reguladas por 18 fármacos psicoactivos que afectan el estriado. Se analizaron los datos tras una, 2, 4 y 8 horas de la administración aguda de los fármacos. La información se comparó mediante análisis de la variancia.

 

Resultados

Cuando se consideró significativo un valor de p < 0.05, se hallaron 317 transcriptos en el estriado de ratones adultos machos que respondieron a los fármacos evaluados (se estimó que podría haber más de 1 000 transcriptos involucrados) y, tras eliminar los genes representados más de una vez, se confeccionó una lista de 278 genes. Se realizó un análisis de agrupamiento jerárquico y de componentes principales para los 300 transcriptos identificados con el fin de clasificar los fármacos psicotrópicos. Así, se lograron distinguir grupos de transcriptos asociados con distintos grupos de principios activos, como los de los ansiolíticos (buspirona, diazepam e hidroxicina), los antipsicóticos atípicos (clozapina y risperidona), los opioides (morfina y heroína) y los psicoestimulantes (metanfetamina y cocaína). Se halló que el perfil de transcripción asociado con el haloperidol fue similar al de los psicoestimulantes y la tranilcipromina, en tanto que el de la nicotina fue más parecido al de las drogas adictivas, el etanol y los opioides que a otros psicoestimulantes. Los antidepresivos fueron el grupo más heterogéneo en cuanto a su impacto sobre la expresión génica, y los perfiles de la mianserina, la imipramina y la tranilcipromina fueron similares al de los neurolépticos atípicos, los ansiolíticos y los psicoestimulantes, respectivamente, mientras que la fluoxetina fue similar al bupropión.

Tres componentes principales explicaron el 56% de la variancia en la expresión génica y permitieron diferenciar los fármacos según sus perfiles moleculares. El primer componente representa los efectos fuertes de los opioides, el etanol y la tranilcipromina, sin efectos detectables del diazepam o la hidroxicina. El segundo incluye el espectro completo de fármacos que actúan sobre el estriado, desde la inhibición importante de la expresión génica por parte del diazepam o la clozapina hasta la activación fuerte por parte de la cocaína o la metanfetamina. El tercer componente demostró el efecto común de los antipsicóticos y la mianserina y, además, el efecto común de los ansiolíticos. Al correlacionar la carga sobre estos tres componentes con el nivel de alteraciones en la transcripción se hallaron tres redes fundamentales, la alfa (105 transcriptos), la beta (43 transcriptos) y la gamma (27 transcriptos), cada una con distintos patrones de expresión génica por regulación por aumento o por disminución relacionados con los fármacos y el tiempo. No se hallaron otras redes con patrones específicos de expresión génica, pero fue posible identificar subgrupos dentro de cada agregado en los que había diferencias moderadas en los perfiles de expresión.

La expresión de la red alfa se correlacionó con el segundo componente identificado, en tanto que los cambios inducidos por los fármacos fueron bidireccionales (por ejemplo, la metanfetamina indujo la expresión de los genes Npas4 y Egr1, mientras que el diazepam la inhibió; por su parte, la mianserina inhibió la expresión de Homer1, a la vez que activó a Fos). La red beta se correlacionó con el primer componente, y su expresión fue regulada en forma variable por distintos grupos de fármacos (por ejemplo, Cdkn1a y Fkbp5 fueron modulados por los opioides y la tranilcipromina, pero el diazepam, la hidroxicina y la imipramina no tuvieron efecto). La red gamma se correlacionó con el tercer componente; todos los genes fueron regulados por la risperidona, la mianserina y la clozapina en forma bidireccional (por ejemplo, Cirbp y Mtor fueron regulados por aumento por los neurolépticos atípicos y la mianserina, pero regulados por disminución por la tranilcipromina y la metanfetamina).

Se observó mayor concentración de transcriptos de la red de expresión alfa en las neuronas (incluidos los genes Npas4, Scg2 y Baiap2) y menor en los oligodendrocitos, mientras que la red beta se expresó fundamentalmente en los astrocitos (incluidos los marcadores Gjb6 y Ppp1r3g). La red gamma no se expresó en forma diferencial en ningún tipo específico de células, pero sí se identificaron genes individuales que se expresaron fuertemente en neuronas (Amn y Lst1) u oligodendrocitos (Cnp). Los autores detectaron mayores concentraciones de las esperadas de los elementos de respuesta plasmática (4 veces más, p < 0.01) y elementos de respuesta de AMP cíclico (3.8 veces más, p < 0.05) en las regiones de promotores para la red alfa; estos elementos son sitios de unión potencial para los factores de transcripción SRF y CREB1. Además, se observó mayor concentración de elementos de respuesta de glucocorticoides (4.3 veces superior, p < 0.01) en regiones de promotores de genes asociados con la red beta, mientras que en la red gamma hubo mayor concentración del factor de transcripción NFYA (5.8 veces, p < 0.01).

En cuanto a la estabilidad de los transcriptos, se halló que en la red alfa había genes con tiempo corto de vida media del ARN mensajero (mediana de 2.9 horas), en la red beta había transcriptos considerablemente más largos (mediana de 8.7 horas de tiempo de vida media) y, en la gamma, el tiempo de vida media fue similar al del transcriptoma completo (6.9 contra 5.6 horas, respectivamente). Existen pruebas de que los genes con poca estabilidad del ARN mensajero se asocian con la regulación de señales intracelulares, mientras que los que duran más actúan sobre el metabolismo celular. Los genes de la red alfa se relacionaron especialmente con la actividad de la fosfatasa de la MAP quinasa (con acción sobre la neuroplasticidad), los procesos rítmicos y la actividad de regulación de la transcripción, mientras que en la red beta hubo genes involucrados en el metabolismo lipídico (y regulación de la glucosa por adipocitoquinas y PPARG) y la formación de uniones intercelulares. Por su parte, en la red gamma, regularon la organización de las proyecciones celulares (con acción sobre el ritmo circadiano y la vía mTOR). No se detectó actividad de genes que codificaran objetivos de acción de psicotrópicos, como los receptores de dopamina o los transportadores de serotonina. Se halló que la tianeptina actúa, a nivel génico, mediante el bloqueo de los transportadores de noradrenalina, serotonina y dopamina.

 

Discusión y conclusiones

Los autores identificaron que la respuesta transcripcional a fármacos psicotrópicos se asocia con la actividad de tres grupos principales de genes regulados en conjunto. En la red alfa hay efectos de los fármacos sobre las neuronas, mediados por los genes cuya expresión depende de la acción sobre los factores de transcripción CREB y SRF y regulan la neuroplasticidad (mediada, en parte, por su acción sobre la MAP quinasa). La red beta se expresó predominantemente en los astrocitos y se implicó en el metabolismo y el transporte de la glucosa (por la señalización de adipocitoquinas), mediante elementos de respuesta de glucocorticoides. En la red gamma se hallaron genes asociados con la organización de proyecciones celulares y la vía mTOR, que parece estar relacionada con la arborización de dendritas, mediante la acción sobre los receptores 5-HT₂.

Los autores concluyen que los fármacos psicotrópicos clasificados clásicamente como antidepresivos, antipsicóticos, ansiolíticos, psicoestimulantes y opioides regulan la expresión de tres redes principales de genes, relacionadas con el control de la señalización neuronal, el metabolismo cerebral y la organización de proyecciones celulares.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Neurología - Psiquiatría