Reducción de la Atrofia Cerebral con Ácido Etiliecosapentaenoico en Pacientes con Enfermedad de Huntington.

• AUTOR : Puri B, Bydder G, Beckmann C
• TITULO ORIGINAL : Reduction in Cerebral Atrophy Associated with Ethyl-Eicosapentaenoic Acid Treatment in Patients with Huntington’s Disease
• CITA : Journal of International Medical Research 36(5):896-905, Sep 2008
• MICRO : La enfermedad de Huntington se caracteriza por manifestaciones motoras tales como corea e incoordinación, ambas de aparición temprana, y distonía, rigidez y bradicinesia que se vuelven más llamativas con el paso del tiempo.

Introducción

La enfermedad de Huntington (EH) es una afección autonómica dominante del cerebro humano, producida por la expansión inestable del triplete de trinucleótidos CAG en el gen de la huntingtina a nivel del cromosoma 4p16.3. Se ha visto que la repetición de los tripletes se traduce como la expansión de poliglutamina (polyQ) y que la longitud de dicha expansión se relaciona de forma inversa con la edad de aparición de la enfermedad. La EH se caracteriza por manifestaciones motoras tales como corea e incoordinación, ambas de aparición temprana, y distonía, rigidez y bradicinesia que se vuelven más llamativas con el paso del tiempo. La muerte suele ocurrir entre los 15 y los 25 años de la manifestación de los síntomas motores. La base neuropatológica es la degeneración neuronal, especialmente en el cuerpo estriado, y la disfunción mitocondrial.

Aunque el mecanismo de daño mitocondrial permanece desconocido, existe evidencia consistente que plantea la participación de la vía de la cinasa amino terminal c-Jun (JNK), inducida por la señal de estrés cinasa 1 (SEK1). En un estudio efectuado en ratas, se observó que la expresión de la huntingtina polyQ induce la apoptosis neuronal a través de la activación de la vía SEK1-JNK. Asimismo, la polyQ parece estimular un estrés que daña proteínas y que gatilla la activación de la JNK y del factor de transcripción AP-1 por medio de la inhibición de la fosfatasa de la JNK. Por otro lado, se ha visto que se produciría la activación del p53 en la disfunción celular asociada con las mitocondrias y en las alteraciones de la conducta de la EH, ya que la huntingtina mutante, junto con la polyQ, se unirían al p53 y provocarían el aumento tanto de los niveles de p53 en el núcleo como de la actividad transcripcional de este último. Además, se comprobó que existe un incremento en los niveles de huntingtina mutante en ratones transgénicos y en pacientes con EH.

Respecto del daño mitocondrial, también parece estar mediado por el factor nuclear kappabeta (FN-kappabeta), que se expresa en las neuronas y la glía del sistema nervioso central de los mamíferos. Existe evidencia que muestra que el FN-kappabeta participa en una cascada que culmina en la apoptosis de las neuronas del cuerpo estriado de las ratas expuestas a ácido quinolónico (AQ), un agonista de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA). El AQ, al unirse a estos receptores, genera un aumento de la unión del FN-kappabeta a una proteína citoplasmática, con el consecuente incremento en la expresión de los genes proapoptóticos p53 y c-Myc.

El ácido icosapentaenoico (AEP) es un ácido graso poliinsaturado de cadena larga que, al ser administrado como ácido etilicosapentaenoico (AEEP), es degradado por enzimas pancreáticas y disminuye la expresión de las prostaglandinas (PG). Por lo tanto, se le atribuye un efecto protector ya que, al reducir la síntesis de PG, disminuye la cascada apoptótica de las células del cerebro. Asimismo, se ha postulado que el AEP actúa sobre las vías del JNK y del FN-kappabeta y de los receptores activados por el inductor de la proliferación de peroxisomas (PPAR), en relación con las vías de daño mitocondrial asociado con la EH.

En un estudio en seres humanos se ha visto que el uso de AEP tiene un efecto beneficioso en la función motora en la EH; en otro ensayo se demostró que el AEP provocó una mejora clínica tanto en pacientes con una menor expansión de tripletes como en los sujetos del protocolo.

El primer estudio piloto realizado con AEEP puro en la EH incluyó una imagen estructural cerebral obtenida por resonancia magnética nuclear (RMN) antes de la intervención y luego de ella. Los autores, basados en los resultados de esa investigación, se propusieron determinar la extensión de la reducción, por parte del AEEP, de la progresión de la atrofia cerebral en pacientes con EH.

Materiales y métodos

Este estudio, controlado con placebo y aleatorizado, incluyó a pacientes de entre 30 y 70 años que se encontraban en estadio I o II de la EH.

Al grupo de tratamiento activo se le administró una dosis de 2 g/día de AEEP.

Todos los sujetos fueron sometidos a estudios de imágenes cerebrales mediante RMN antes de iniciar la terapéutica, a los 6 meses y al año.

Resultados

Se incluyeron 34 pacientes con EH, de los cuales 30 completaron las pruebas a los 12 meses. Dieciséis individuos formaron parte del grupo tratado con AEEP, con una media de edad de 51.3 años y 9 de los integrantes de sexo masculino. Estas características no difirieron sustancialmente del grupo placebo.

Se verificó que los pacientes asignados a AEEP presentaron una tasa de atrofia cerebral menor en los primeros 6 meses de tratamiento respecto del grupo placebo. En el segundo semestre, la tasa de atrofia fue similar en ambos grupos. La atrofia cerebral se evaluó preferentemente a nivel de los ventrículos laterales, en la cabeza del núcleo caudado y en el tálamo posterior.

Discusión y conclusiones

La EH es una afección neurológica grave, que se acompaña de atrofia cerebral progresiva de pronóstico reservado. En este estudio se observó que los sujetos tratados con AEEP presentaron una tasa de atrofia cerebral menor en los primeros 6 meses de terapéutica. Asimismo, se verificó una reducción de la atrofia regional a nivel de la cabeza del núcleo caudado y del tálamo posterior (la atrofia de la cabeza del núcleo caudado es un dato característico de la EH, mientras que la atrofia de microneuronas ocurre en el tálamo). Los autores sostienen que, debido al papel de estas estructuras en la fisiopatología de las alteraciones motoras de la EH, tales como la corea, estos resultados son consistentes con la mejoría clínica de estos pacientes tratados con AEEP.

En estudios recientes se ha visto que la RMN parece ser útil para mostrar los cambios en el volumen cerebral, aspecto que podría ser considerado un marcador de la progresión de la EH.

Los autores postulan que el mecanismo de acción del AEEP en la EH puede involucrar a la función mitocondrial y la afección de la expresión de genes, a través de la intervención en las vías del JNK y del FN-kappabeta y de los factores de transcripción como los PPAR. Más aún, existen datos preliminares que indicarían que el AEEP tiene un efecto neurotrópico y protector sobre las neuronas.

A modo de conclusión, establecen que el tratamiento con AEEP ha demostrado una reducción de la atrofia cerebral, especialmente en el núcleo caudado y en el tálamo y que esta droga es la primera en mostrar tales efectos.

Especialidad: Bibliografía - Neurología