Régimen Prolongado y Hemostasia en la Anticoncepción Oral Combinada: No Inferioridad ante el Régimen Cíclico Tradicional

• TITULO : Régimen Prolongado y Hemostasia en la Anticoncepción Oral Combinada: No Inferioridad ante el Régimen Cíclico Tradicional
• AUTOR : Nappi R, Paoletti A, Ricciotti N y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Multinational, Multicentre, Randomised, Open-Label Study Evaluating the Impact of a 91-Day Extended Regimen Combined Oral Contraceptive, Compared With Two 28-Day Traditional Combined Oral Contraceptives, on Haemostatic Parameters in Healthy Women
• CITA : European Journal of Contraception & Reproductive Health Care 19(4): 285-294, Ago 2014
• MICRO : Este estudio aleatorizado demuestra la no inferioridad de un régimen prolongado de anticoncepción oral combinada en las alteraciones de los parámetros de hemostasia, en comparación con 2 regímenes cíclicos.

Introducción y objetivos

Los anticonceptivos orales combinados (ACO) incrementan el riesgo de trombosis venosa profunda (TVP). Durante el tratamiento hormonal se produce un aumento, tanto de la actividad fibrinolítica como de la coagulación, con un cambio aparente en el punto de equilibrio de ambos procesos hacia un mayor recambio de fibrina. El mayor recambio de fibrina lleva a una mayor formación de fragmentos 1 + 2 de protrombina (F1 + 2), dímero-D, complejo trombina-antitrombina y complejo plasmina-antiplasmina

Este efecto es variable y se asocia con el componente estrogénico, el progestágeno utilizado, la dosis de éste y la etapa del tratamiento. Los progestágenos de segunda generación, como el levonorgestrel (LNG), parecen generar hasta la mitad del riesgo de TVP que los de tercera generación como el desogestrel (DSG) y el gestodeno. Las mujeres que utilizan ACO a bajas dosis presentan menor alteración hemostática. Finalmente, el incremento del riesgo de TVP es mayor en las etapas iniciales del tratamiento, se reduce en ciclos sucesivos y desaparece rápidamente 3 meses luego de suspendido.

El régimen extendido de ACO consiste en un tratamiento combinado durante 84 días, seguido de 7 días de tratamiento estrogénico exclusivo, en lugar de placebo, y surge como una alternativa al régimen cíclico tradicional de 21 días de tratamiento combinado, seguido de 7 días de placebo o ausencia de tratamiento.

El objetivo de este trabajo fue el de investigar el efecto de un régimen extendido de anticoncepción oral combinada con LNG, en comparación con dos regímenes cíclicos tradicionales, uno de ellos con LNG y el otro con DSG, sobre los parámetros hemostáticos de mujeres sanas en edad fértil.

Población y métodos

El presente fue un estudio multicéntrico, multinacional, aleatorizado, de tipo abierto realizado en mujeres sanas en edad fértil entre noviembre de 2010 y diciembre de 2011 en 22 centros de Estados Unidos y tres centros de Italia.

Se incluyeron mujeres premenopáusicas de 18 a 40 años; no fueron consideradas aquellas que se encontraran embarazadas, en período de lactancia o que presentaran antecedentes de enfermedad tromboembólica.

Las mujeres que cumplieron con los criterios de selección fueron asignadas en forma aleatorizada a tres grupos de tratamiento, en una proporción de 1:1:1. Al primer grupo de tratamiento (grupo 1) se le asignó el régimen extendido de 91 días, que consistió en 84 días con LNG en dosis de 150 μg combinado con 30 μg de etinilestradiol (EE), seguido por 7 dνas de administraciσn de 10 μg de EE. Al segundo y al tercer grupo se les asignσ 2 regímenes cíclicos tradicionales de 21 días de ACO, seguidos de 7 días sin recibir tratamiento. En el segundo grupo el progestágeno utilizado fue LNG en dosis de 150 μg, mientras que en el tercero se administraron 150 μg de DSG, ambos con EE en dosis de 30 μg.

La duración global del seguimiento fue de 8 meses, el número de visitas durante éste fue de 4. Se inició con una consulta de inclusión seguida de un período de reposo farmacológica de 4 a 8 semanas. En la siguiente consulta se asignó a cada participante, en forma aleatorizada y de modo abierto a uno de los tres grupos. La duración programada del tratamiento fue de 6 meses. En este plazo se realizaron 2 consultas, a la mitad del protocolo y al finalizar el seguimiento. El último contacto fue telefónico a los 14 días de concluido el tratamiento.

El criterio principal de valoración primario fue la modificación de los valores basales F1 + 2 luego de 6 meses de tratamiento con ACO. Los criterios secundarios de valoración incluyeron los parámetros de laboratorio hemostáticos recomendados por la Agencia de Medicinas Europeas (EMA): dímero-D; tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA); resistencia de la proteína C endógena activada (PCA) basada en el potencial de trombina endógena (PTE); los factores II, VII y VIII; antitrombina; proteína C; proteína S libre y total; cortisol total y globulina ligadora de corticosteroides (GLC), a los seis meses de tratamiento. También se consideró la aparición de efectos adversos.

Resultados

Se incluyeron 265 mujeres, de las cuales completaron el estudio 169; la población por protocolo para el análisis principal fue de 187. No hubo diferencias demográficas significativas entre los tres grupos; sin embargo, los valores basales de F1 + 2 fueron más elevados en el grupo 2, aunque permanecieron dentro de los límites normales.

Los niveles de F1 + 2 se incrementaron en los tres grupos. En los grupos 1 y 2 los aumentos fueron moderados y comparables (cambio promedio de los mínimos cuadrados de 170 y 158 pmol/l, respectivamente). El cambio promedio de los mínimos cuadrados en el grupo 3 fue mayor (592 pmol/l), con lo que se demostró estadísticamente la no inferioridad del grupo 1 al compararlo con el grupo 3 (límite inferior del intervalo de confianza del 95%: -18.3 pmol/l > -130 pmol/l), pero no con el grupo 2.

Al analizar los criterios secundarios de valoración se observaron modificaciones comparables entre los grupos 1 y 2 de tratamiento, mientras que la respuesta en el tercer grupo fue, según el parámetro, opuesta o más pronunciada. Los valores de la globulina transportadora de las hormonas sexuales (SHBG, sex hormone-binding globulin) aumentaron en los 3 grupos de tratamiento, pero, al igual que en otros parámetros, los incrementos fueron menores y comparables en el grupo 1 y el grupo 2, mientras que fue significativamente superior en el grupo 3 (p < 0.001).

En el análisis de seguridad se observó que un 39% de las mujeres incluidas presentó al menos un efecto adverso, los más frecuentes de éstos fueron náuseas y metrorragias. No se informaron efectos adversos graves.

Discusión

Si bien se sabe que los ACO generan alteraciones hemostáticas, no es claro aún como estas modificaciones afectan el riesgo de TVP. La EMA concluyó recientemente que el riesgo absoluto de TVP en usuarias de ACO a bajas dosis es bajo y recomendó que se prescriban ACO con LNG en lugar de progestágenos de tercera generación para las mujeres que los utilizan por primera vez.

Al evaluar los regímenes extendidos de ACO con LNG, en estudios clínicos previos se ha observado un riesgo de TVP extremadamente bajo. Al compararlos con los ACO cíclicos tradicionales, en investigaciones previas no se comprobó una diferencia significativa en la tasa de TVP o en los parámetros hemostáticos evaluados.

El interés de la medición de las SHBG surge de su valor para expresar la estrogenicidad total que, según una revisión realizada previamente, podría predecir el riesgo de TVP. En un estudio que comparó los niveles de SHBG en regímenes continuos contra regímenes cíclicos se verificó un menor incremento con estos últimos. Los autores asociaron esta diferencia con una menor dosis diaria de progestágenos en el grupo de tratamiento continuo.

Sin embargo, aclaran que no se ha logrado demostrar el valor de los parámetros hemostáticos o de las SHBG como marcadores indirectos de TVP, por lo que enfatizan en la necesidad de mayor investigación para demostrar la utilidad de estos biomarcadores para predecir el riesgo de TVP.

Conclusiones

Luego de 6 meses de tratamiento, los ACO con LNG como componente progestágeno tuvieron un menor impacto sobre los valores de las fracciones 1 + 2 de protrombina que aquellos con DSG. La comparación de un régimen prolongado de 91 días con LNG contra un régimen cíclico tradicional de 21 días con LNG mostró cambios similares en los valores de F 1 + 2. Las variaciones en los otros parámetros hemostáticos también fueron similares y menos pronunciadas que aquellas observadas en el grupo que utilizó DSG como componente progestágeno.

Los autores concluyen que, a pesar de que la relevancia clínica de los biomarcadores no es clara, los resultados de este estudio podrían sugerir que el riesgo de TVP sería similar en regímenes extendidos, en comparación con ACO cíclicos tradicionales. Destacan asimismo la necesidad de estudios adicionales que utilicen la TVP como criterio de valoración para confirmar sus resultados.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología