Regulación de la Absorción del Fosfato Intestinal por un Análogo de la Vitamina D

• AUTOR : Brown A, Zhang F, Ritter C
• TITULO ORIGINAL : The Vitamin D Analog ED-71 is a Potent Regulator of Intestinal Phosphate Absorption and NaPi-IIb.
• CITA : Endocrinology 153(11):5150-5156, Nov 2012
• MICRO : Analizan los mecanismos a través de los cuales el ED-71 regula el cotransporte de sodio y fosfato a través de la mucosa intestinal y sus efectos sobre el mantenimiento de la formación ósea.

Introducción

El análogo de la vitamina D, ED-71, ha demostrado tener la capacidad de reabsorber el hueso lentamente, mientras se mantiene la formación ósea. Esta propiedad ha hecho que se lo comenzara a utilizar en el tratamiento de la osteoporosis. El presente estudio se centra en su actividad relacionada con la absorción de fosfato intestinal (Pi), aunque este mecanismo aún no está del todo aclarado. Se sabe que el calcitriol produce un aumento en los niveles del transportador de Pi IIb por un mecanismo dependiente del sodio (NaPi-IIb) intestinal, pero no se vio que aumente los niveles de ARNm. Se observó que el ED-71 incrementa aun más el transporte de Pi en el duodeno, y que parecería ser a través de la inducción del NaPi-IIb a nivel del ARNm.

Materiales y métodos

Se realizaron estudios sobre ratas con deficiencia de vitamina D, en las que se midió el transporte de Pi. Estudios piloto informaron que los niveles de Pi plasmático aumentaron linealmente por al menos 20 minutos. Se tomaron muestras de duodeno y el ARN se preparó para determinar los cambios en la expresión genética del transportador de Pi. Se obtuvieron muestras de ARN de intestino, riñón y pulmón, analizadas por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) cuantitativa en tiempo real. El contenido de la proteína NaPi-IIb en las vesículas de la membrana del ribete en cepillo fue determinado por análisis por Inmunoblot.

Resultados

La mayor parte de la absorción de Pi regulada por vitamina D tiene lugar en los segmentos proximales del intestino delgado, a pesar de que estudios previos habían indicado que esta absorción era independiente de la vitamina D. El ED-71 fue mucho más potente que el calcitriol al momento de incrementar la absorción duodenal de Pi, aumentando hasta 8 veces su transporte, y hasta 24 veces el ARNm del NaPi-IIb.
Se analizaron los efectos del ED-71 y del calcitriol en la absorción de Pi a nivel del duodeno, yeyuno e íleon de ratas alimentadas normalmente. El ED-71 aumentó significativamente los niveles de NaPi-IIb en el duodeno y el yeyuno, mientras que la misma dosis de vitamina D y dosis hasta 20 veces mayores, no produjeron efecto alguno. Ni el ED-71 ni el calcitriol alteraron los niveles de ARNm de Pit-1 o Pit-2 en ningunos de los segmentos estudiados. El hallazgo de que el ED-71 producía altos niveles de ARNm del NaPi-IIb, especialmente en el duodeno, resultó novedoso.
El análisis por Inmunoblot de las vesículas de la membrana del ribete en cepillo del intestino proximal y distal de las ratas demostró que la inducción de la proteína NaPi-IIb mediada por ED-71 fue similar al incremento del ARNm del NaPi-IIb. Este último aumentó entre las 6 y las 24 horas posteriores a la administración del ED-71. También se vio un aumento en los niveles de ARNm de CYP24A1, a las dos horas de iniciado el tratamiento.
A pesar de que se sabe que el NaPi-IIb también se expresa en pulmón y riñón, el ED71 no mostró tener efecto sobre el receptor en esas localizaciones. Esto permitió a los investigadores deducir que la activación de la expresión del NaPi-IIb intestinal parecería ser un efecto independiente de los receptores de vitamina D.
Se desconoce el motivo de las diferencias en los efectos del ED-71 y el calcitriol sobre la inducción del NaPi-IIb. El ED-71 tiene menor afinidad por los receptores de vitamina D que el calcitriol, pero su afinidad por las proteínas de unión a la vitamina D es mayor, lo que prolongaría su vida media. Se comparó la biodisponibilidad del ED-71 y del calcitriol, en ratas, luego de administrarlos por vía oral. Los niveles plasmáticos de ED-71 se mantuvieron constantes por más de 24 horas, mientras que el pico máximo de calcitriol fue 7 veces menor que el del ED-71 a la hora, y un 90% inferior a las siete horas. Estos hallazgos sugieren que la mayor actividad del ED-71 sobre el NaPi-IIb se debería a su mayor biodisponibilidad.

Discusión

El análogo de la vitamina D ED-71 demostró aumentar la masa ósea en pacientes menopáusicas y en ratas ooforectomizadas. Los autores del presente estudio comprobaron que este análogo es un potente inductor de la absorción intestinal de Pi, por inducción del NaPi-IIb. El calcitriol no mostró tener efecto sobre el ARNm del NaPi-IIb, en dosis aun 20 veces mayores que las del ED-71. Este último también demostró ser más potente inductor de la CYP24A1, lo que sugiere que actuaría como superagonista de los receptores intestinales de vitamina D. Esta mayor potencia se debe a diferencias farmacocinéticas, por su alta tasa de unión a las proteínas de unión a la vitamina D. Además, es muy resistente al metabolismo por la CYP24A1, lo que contribuye a su persistencia en la circulación plasmática.
El ED-71 no induce el NaPi-IIb ni el receptor de vitamina D presentes en las células alveolares tipo II. Se están investigando los mecanismos de su especificidad.
A pesar de que se desconoce el mecanismo de inducción del NaPi-Iib, está claro que requiere del receptor de vitamina D. La ablación total de este último elimina los efectos del ED-71.

Conclusión

El ED-71 es un potente inductor de la absorción del Pi y de la expresión de NaPi-IIb en intestino. Este efecto no demostró tener el calcitriol, aun cuando se lo administró en dosis 20 veces mayores. Esta diferencia puede deberse a particularidades farmacocinéticas, puesto que el ED-71 tiene gran afinidad por las proteínas de unión a la vitamina D y no es metabolizado por la CYP24A1. Estos altos niveles sostenidos de ED-71 permiten el incremento de la expresión del gen NaPi-IIb. No obstante, se desconoce el motivo de su especificidad tisular.

Ref : GINECO, ENDO.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología - Ginecología