Regulación de la Vía del Oxido Nítrico-GMP Cíclico en la Sobrecarga de Presión del Ventrículo Izquierdo y la Hipertensión Pulmonar

• AUTOR : Lindman B, Chakinalan M
• TITULO ORIGINAL : Modulating the Nitric Oxide – Cyclic GMP Pathway in the Pressure-Overloaded Left Ventricle and Group II Pulmonary Hypertension
• CITA : International Journal of Clinical Practice 64(168):15-22, Nov 2010
• MICRO : La hipertensión pulmonar del grupo II resulta de la sobrecarga de presión del ventrículo izquierdo y la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada. La vía del óxido nítrico-GMP cíclico parece desempeñar un papel clave en esta patofisiología acoplada y su modulación, ofrecer opciones innovadoras de tratamiento.

Sobrecarga de presión del ventrículo izquierdo, disfunción diastólica e hipertensión pulmonar del grupo II

La hipertensión pulmonar (HP) del grupo II aparece a partir de las enfermedades crónicas del corazón izquierdo (como la disfunción miocárdica del ventrículo izquierdo [VI] y la enfermedad valvular mitral o aórtica). Dada la alta prevalencia de insuficiencia cardíaca (IC) izquierda, sobre todo en los países occidentales, la HP del grupo II es la más frecuente entre la población con esta enfermedad.

Un elemento común de muchas enfermedades del corazón izquierdo es la sobrecarga de presión en el VI, como resultado del aumento crónico de la poscarga del mismo ventrículo. Para compensar este aumento, el VI experimenta un remodelado hipertrófico, que reduce en forma favorable el estrés de la pared cardíaca. Con el tiempo, el proceso de reorganización altera las características de repleción del VI, afecta la relajación (en la diástole inicial), disminuye la distensibilidad o aumenta la rigidez (en la diástole media o final), lo que finalmente conduce a disfunción diastólica.

La disfunción diastólica puede aparecer sola o en combinación con la enfermedad valvular o la disfunción sistólica. Cuando la disfunción diastólica está presente en el contexto de las manifestaciones clásicas de la IC, la IC diastólica o la IC con fracción de eyección (FE) conservada (ICFEc) son las denominaciones clínicas adecuadas. En estas situaciones, las presiones de repleción del VI por lo general son elevadas y, una vez que el gradiente transpulmonar se convierte en un factor, es compresible que la presión arterial pulmonar esté alterada. Con el tiempo, la aurícula izquierda reacciona al aumento de las presiones de repleción del VI mediante dilatación y menor distensibilidad, lo que conduce al incremento de los valores de la presión auricular que se transmite a las venas pulmonares y, finalmente, causa HP venosa (HP grupo II).

Dos condiciones clínicas que en general conducen a la sobrecarga de presión en el VI y comparten varias características relevantes son la miocardiopatía hipertensiva y la estenosis aórtica. En primer lugar, la sobrecarga de presión causada por la hipertensión arterial sistémica o la estenosis de la válvula conducen a la hipertrofia del VI y a disfunción diastólica. En segundo lugar, la HP venosa se comprueba con frecuencia en ambas alteraciones y puede asociarse con el aumento exagerado en el valor de la presión pulmonar arterial y en la disfunción del ventrículo derecho, lo que tiene importantes consecuencias clínicas. Por último, la disfunción sistólica del VI no suele presentarse hasta las etapas avanzadas y se correlaciona más débilmente con los cambios vasculares pulmonares.

ICFEc y estenosis aórtica

La ICFEc, como presentación clínica de la sobrecarga de presión en el VI, se ha convertido en una enfermedad clínica muy importante en los últimos 20 años. En 2 experiencias en un solo centro, con una población combinada de 9 000 pacientes, se demostró que en el 30% a 50% de los pacientes hospitalizados con IC congestiva (ICC) la FE se había preservado.

Como se describió anteriormente, la ICFEc y la HP del grupo II tienen una relación fisiopatológica estrecha, que ha adquirido importancia en el ámbito clínico. Un estudio reciente informó que el 70% a 85% de los pacientes con ICFEc tenían HP y que la prevalencia se mantuvo alta aun después de excluir las comorbilidades, de forma independiente con la HP.

El tratamiento de la ICFEc ha sido particularmente difícil ya que, a diferencia de la IC sistólica, escasean los datos concluyentes de ensayos aleatorizados y controlados. En ausencia de recomendaciones basadas en la evidencia, los principios fisiológicos que parecen aliviar los síntomas y mejorar el estado funcional han impulsado el tratamiento de la ICFEc. Las recomendaciones principales incluyen la utilización de diuréticos, para optimizar el estado del volumen y evitar la congestión pulmonar; antihipertensivos, para reducir la poscarga del VI y minimizar la isquemia miocárdica; agentes de control rítmico, en los casos de taquiarritmias, y antianginosos.

Algunos datos preclínicos recientes han destacado el papel del óxido nítrico y del guanosín monofosfato cíclico (NO-GMPc) en la sobrecarga de presión en el VI y la HP asociada, ya que su disminución en el corazón y en la vasculatura pulmonar tiene consecuencias nocivas.

Vía de señalización del NO-GMPc

Una variedad de estímulos conducen a la producción de NO en el endotelio vascular por la NO sintasa (NOS). Esta funciona como una proteína dimérica, ya que el desacoplamiento físico o funcional de la enzima conduce a la reducción en los niveles de NO y al aumento de la síntesis de especies reactivas de oxígeno (ERO). Una vez generado, el NO se difunde hacia el citoplasma de las células musculares lisas adyacentes, donde activa la guanilato ciclasa soluble y aumenta los niveles intracelulares de GMPc. Por su parte, el GMPc es hidrolizado por la fosfodiesterasa 5 (PDE-5) en la circulación pulmonar y el miocardio. La proteinquinasa G, dependiente del GMPc, es, además, uno de sus objetivos principales. La fosforilación de la proteinquinasa G tiene numerosos efectos posteriores, como la disminución del tono vascular y la atenuación de la proliferación celular y de la hipertrofia. El GMPc también es generado cuando los péptidos natriuréticos (ANP, BNP y CNP) se unen a la guanilato ciclasa de transmembrana, que tiene un dominio intracelular que hidroliza el guanosín trifosfato para generar, asimismo, el GMPc. Actualmente, algunos estudios han demostrado que la distribución espacial y la señalización del GMPc no son uniformes, lo que podría influir en los objetivos terapéuticos.

La vía del NO-GMPc en el miocardio del VI con sobrecarga de presión

La regulación por disminución (downregulation) de la vía del NO-GMPc tiene efectos estructurales y funcionales deletéreos en el miocardio, mientras que la regulación por aumento (upregulation) puede atenuar o revertir el remodelado y la disfunción desfavorables que se producen en respuesta a una variedad de estímulos. El papel de esta vía en la respuesta fisiopatológica del ventrículo a la sobrecarga de presión también ha sido investigado: la regulación por disminución de su señalización está asociada con la remodelación hipertrófica (aumento de la fibrosis e hipertrofia de las fibras musculares) y con la disfunción miocárdica (sistólica y diastólica).

NO/NOS y el estrés oxidativo

En una investigación se demostró que los ratones salvajes presentaron aumento marcado en la producción de ERO en el marco de la sobrecarga de presión. Asimismo, se observó que el aumento de las ERO, generado en el contexto de una sobrecarga de presión, estuvo asociado con el desacoplamiento de la NOS. Más aún, se determinó la disminución de los niveles de la tetrahidrobiopterina (BH4) en los ratones salvajes en el contexto de una sobrecarga de presión. La BH4 es un cofactor necesario para la generación de NO. Cuando los ratones fueron tratados con este cofactor, el acoplamiento de la NOS fue restaurado, la generación de ERO fue suprimida y la remodelación hipertrófica y la disfunción se atenuaron.

Al considerar las estrategias terapéuticas dirigidas al estrés oxidativo es importante dirigirse a las fuentes de estrés más relevantes para la enfermedad subyacente que, en el caso de la sobrecarga de presión en el VI, podría ser el desacoplamiento de la NOS.

PDE-5

En la misma investigación se demostró que en los modelos de constricción transaórtica en ratones, el 60% de la actividad total de la GMPc esterasa podía atribuirse a la PDE-5, lo que reflejó el aumento en la actividad de esta enzima en comparación con los ratones del grupo control (35% a 45%).

El tratamiento con sildenafil disminuyó significativamente la remodelación hipertrófica, la fibrosis y la disfunción ventricular. En un modelo de reversión del tratamiento, cuando la administración de sildenafil se retrasó en los ratones sometidos a constricción transaórtica hasta que la hipertrofia hubiera sido establecida (lo que tiene relevancia para el tratamiento de la hipertrofia establecida en el corazón de los seres humanos con sobrecarga de presión), la hipertrofia y la fibrosis fueron revertidas a los niveles basales.
Mientras que la inhibición de la PDE-5 se ha convertido en una opción terapéutica interesante para la sobrecarga de presión en el VI, deben señalarse dos conclusiones importantes: la primera refuerza la división funcional del GMPc, en tanto que el segundo hallazgo importante a tener en cuenta es la relación entre el estrés oxidativo y la inhibición de la PDE-5.

La vía del NO-GMPc en la HP venosa

El tono vascular, la proliferación celular y la apoptosis son modulados por la vía de señalización del NO-GMPc; la regulación por disminución de esta vía se asocia con la vasoconstricción, la trombosis in situ y el remodelado vascular. Esta vía, además, desempeña un papel en otras formas de hipertensión pulmonar, incluida la HP del grupo II. Un grupo de investigadores estudió una serie de pacientes con IC sintomática y disfunción ventricular izquierda, con resistencia vascular pulmonar (RVP) baja o alta. Los individuos con RVP alta tenían liberación reducida del GMPc transpulmonar, pero una absorción similar del péptido natriurético BNP transpulmonar. El tratamiento con sildenafil en estos sujetos condujo a la disminución significativa en la presión arterial pulmonar y la RVP y al aumento en la distensibilidad arterial pulmonar y el índice cardíaco. Asimismo, se verificó el incremento en la liberación del GMPc transpulmonar, pero no se observaron cambios en la absorción del BNP transpulmonar.

Extrapolación a la práctica médica

La sobrecarga de presión en el VI y la HP del grupo II representan un proceso fisiopatogénico «acoplado», al menos en dos maneras: en primer lugar, por lo general, éstas se presentan simultáneamente, con la sobrecarga de presión en el VI causando la HP venosa y, en segundo lugar, la vía de señalización del NO-GMPc es regulada por disminución en los dos procesos, lo que conduce a consecuencias deletéreas. Por lo tanto, las terapias dirigidas a la regulación por aumento de la vía del NO-GMPc pueden tener efectos favorables sobre los dos aspectos de esta fisiopatogenia acoplada. Teniendo esta vía como objetivo se pueden obtener resultados positivos sobre la vasculatura pulmonar y la estructura y la función del VI, a través de un efecto hemodinámico (reducción de la poscarga mediante la disminución del tono vascular sistémico) y mediante efectos miocárdicos directos (la relajación del VI y la remodelación tisular inversa, por alteración hipertrófica, estrés proliferativo y oxidativo y las vías fibróticas).

Las estrategias terapéuticas incluyen el aumento en la producción endógena de NO, a través de dadores de NO, aumento en la actividad o en los niveles de la NOS o un mejor acoplamiento de la NOS); la estimulación de la guanilato ciclasa soluble, el incremento del GMPc y la disminución de la degradación del GMPc mediante la inhibición de la PDE-5.

Hasta el momento, la mayoría de las intervenciones que afectan la vía del NO-GMPc en los pacientes con HP del grupo II han involucrado la inhibición de la PDE-5 (con el sildenafil) en pacientes con IC sistólica. En un estudio fueron aleatorizados 46 pacientes para recibir sildenafil o placebo durante 6 meses. Se observaron mejorías significativas en las presiones en la arteria pulmonar y en la capacidad para realizar ejercicio, así como también en la función endotelial sistémica.

La sobrecarga de presión en el VI y la HP del grupo II son condiciones clínicas que se asocian con frecuencia con síntomas crónicos y mal pronóstico. Los datos preclínicos recientes han destacado la relevancia de la señalización del NO-GMPc en estas dos afecciones. La regulación por disminución del NO-GMPc tiene consecuencias deletéreas. Así, las intervenciones que tengan como objetivo regular el aumento de esta vía podrían modificar de manera positiva la fisiopatología acoplada en el miocardio y en la vasculatura pulmonar y, por lo tanto, mejorar la evolución clínica.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología