Relación Causal entre la Resistencia a la Insulina y la Síntesis de Testosterona en Mujeres Posmenopáusicas

• AUTOR : Patel S, Iqbal N, Cappola A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Effects of Metformin and Leuprolide Acetate on Insulin Resistance and Testosterone Levels in Nondiabetic Postmenopausal Women: A Randomized, Placebo-Controlled Trial
• CITA : Fertility and Sterility 94(6):2161-2166, Nov 2010
• MICRO : La hiperinsulinemia secundaria a la resistencia a la insulina aumenta la síntesis de andrógenos endógenos en las mujeres posmenopáusicas. Este hallazgo parece independiente del cambio del peso corporal.

Introducción y objetivos

De acuerdo con los resultados de estudios realizados en mujeres con síndrome de ovarios poliquísticos (SOP), la hiperinsulinemia generada por la resistencia a la insulina (RI) provoca hiperandrogenismo. En cuanto a la población de mujeres posmenopáusicas, la información sobre la relación entre la RI y el nivel de testosterona es limitada a pesar de la prevalencia elevada de síndrome metabólico y enfermedad cardiovascular en este grupo etario.

El presente estudio se llevó a cabo con el fin de evaluar si la RI genera aumento de la síntesis de andrógenos en mujeres posmenopáusicas y si los andrógenos afectan significativamente la RI. Con este objetivo se evaluó el efecto de la metformina y del acetato de leuprolide en mujeres posmenopáusicas no diabéticas con niveles elevados de testosterona y RI.

Pacientes y métodos

El estudio fue aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos. Participaron 36 mujeres posmenopáusicas de 50 a 79 años con al menos un ovario. Todas presentaban una concentración de testosterona libre y de insulina en ayunas mayor o igual a 3 pg/ml y 12 µU/ml, respectivamente. No se incluyeron mujeres diabéticas o en tratamiento con hipoglucemiantes. Las pacientes fueron distribuidas en forma aleatoria en una proporción 1:1:1 para recibir metformina, leuprolide o placebo. La dosis máxima permitida de metformina fue de 1 000 mg/día por vía oral. El leuprolide se administró por vía intramuscular en tres dosis de 3.75 mg.

El clampeo euglucémico-hiperinsulinémico fue evaluado al inicio y a las 12 semanas de estudio. Luego de 12 horas de ayuno, las pacientes recibieron una infusión continua de 1 mU/kg/minuto de insulina durante 120 minutos. Al mismo tiempo se aplicó una infusión de glucosa con una variabilidad del 20% destinada a mantener la glucemia entre 85 y 90 mg/dl. La glucemia se midió cada 5 minutos. Además, se tomaron muestras de sangre cada 15 minutos con el fin de evaluar el nivel de glucosa e insulina. La sensibilidad a la insulina se estimó según la cantidad de glucosa requerida para mantener la glucemia deseada.

La testosterona libre se midió mediante diálisis de equilibrio, en tanto que la testosterona total se estimó mediante cromatografía líquida con espectrometría de masa. También se evaluó el nivel de globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) mediante inmunorradiometría. Otros parámetros evaluados fueron el nivel de hormonas luteinizante (LH) y folículo estimulante (FSH), estradiol y sulfato de dehidroepiandosterona (DHEAS). Finalmente, se estimó la concentración en sangre de metformina.

vResultados

Las participantes tenían una media de 58 años y un índice de masa corporal (IMC) medio de 36.6 kg/m2. El 40% y 69% de las pacientes presentaban SOP y síndrome metabólico, respectivamente. Las únicas diferencias significativas entre los tres grupos, observadas al inicio del estudio, se relacionaron con el peso y la concentración de estradiol, que fueron significativamente superiores entre las pacientes tratadas con leuprolide. No se registraron eventos adversos graves. Los eventos adversos más frecuentes fueron las náuseas y la diarrea y tuvieron lugar entre las pacientes tratadas con metformina. El cumplimiento terapéutico fue adecuado.

La administración de metformina se asoció con una disminución del 19% del nivel de testosterona libre en comparación con el empleo de placebo. También se observó una disminución significativa del nivel de testosterona total. En cambio, el nivel de SHBG no se modificó en forma significativa. Este grupo también presentó aumento del 37% de la sensibilidad a la insulina. Si bien no se observaron cambios significativos del nivel de LH, FSH y DHEAS, el nivel de estradiol disminuyó un 27%. También se verificó una reducción del 36% y 17% del nivel de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad y colesterol total, respectivamente. Por último, la presión arterial diastólica aumentó un 10%. No se hallaron cambios significativos en cuanto al IMC, el nivel de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad y triglicéridos o la presión arterial sistólica entre las pacientes tratadas con metformina y las que recibieron placebo.

Las mujeres asignadas a leuprolide presentaron una disminución del 48% del nivel de testosterona libre en comparación con las pacientes que recibieron placebo. También se observó una disminución significativa del nivel de testosterona total y de estradiol. No se verificaron diferencias significativas entre ambos grupos en cuanto a la sensibilidad a la insulina o el nivel de SHBG o DHEAS. En cambio, el nivel de LH y FSH disminuyó un 95% y 89%, respectivamente. Por último, se verificó un aumento del 14% de la presión arterial diastólica, en tanto que el IMC, el nivel de colesterol y la presión arterial sistólica no difirieron significativamente en comparación con lo observado al administrar placebo.

Discusión

De acuerdo con los resultados obtenidos, el tratamiento de la RI se asoció con la reducción significativa del nivel de testosterona libre. En cambio, la disminución farmacológica del nivel de testosterona no disminuyó la RI. Los autores sugieren que existe una relación causal entre la RI y la síntesis de testosterona en mujeres posmenopáusicas. Los hallazgos obtenidos no se limitaron a las mujeres con SOP. Puede sugerirse que la hiperinsulinemia secundaria a la RI aumenta la síntesis de andrógenos endógenos en las mujeres posmenopáusicas, hallazgo que parece independiente del cambio del peso corporal.

Según lo informado en estudios realizados en pacientes con SOP, la RI resultaría de un defecto de la vía de transducción de señales asociada con la acción de la hormona. La hiperinsulinemia resultante aumentaría la síntesis de testosterona al estimular el sistema enzimático citocromo P450c17alfa ovárico. De todos modos, no se sabe si este mecanismo es aplicable a las mujeres posmenopáusicas. Es sabido que la síntesis ovárica de testosterona continúa luego de la transición menopáusica. Asimismo, el nivel de testosterona puede aumentar durante las últimas décadas de vida. La ausencia de afectación del nivel de DHEAS ante la mejoría de la sensibilidad a la insulina permite indicar que la hiperinsulinemia no afecta la síntesis adrenal de andrógenos. Esto apoya el origen ovárico de la síntesis de andrógenos estimulada por la insulina durante la posmenopausia.

Entre las limitaciones del presente estudio se destaca que su duración pudo ser limitada para apreciar los efectos de la metformina sobre el nivel de testosterona. Además, no se comprobó la sensibilidad equivalente a la insulina entre las pacientes tratadas con leuprolide o placebo. Finalmente, no pudo evaluarse si la administración de testosterona exógena afecta la sensibilidad a la insulina en mujeres posmenopáusicas. Es necesario contar con estudios adicionales que permitan definir el mecanismo mediante el cual la RI aumenta la síntesis de testosterona. Por último, sería interesante conocer el efecto fisiológico de la testosterona en mujeres posmenopáusicas.

Conclusión

Existiría una relación causal entre la RI y la síntesis de testosterona en mujeres posmenopáusicas. Mientras que el tratamiento farmacológico de la RI se asoció con la disminución de la síntesis de testosterona, la disminución farmacológica del nivel de testosterona no afectó la RI.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología