Relación entre Curación de la Mucosa y Remisión Clínica Sostenida en la Enfermedad de Crohn

• AUTOR : Baert F, Moortgat L, D’haens G y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Mucosal Healing Predicts Sustained Clinical Remission In Patients with Early-Stage Crohn’n Disease
• CITA : Gastroenterology 138(2):463-468, Feb 2010
• MICRO : En pacientes con diagnóstico de enfermedad de Crohn la curación de la mucosa intestinal debe considerarse como la meta del tratamiento para lograr la remisión clínica durante los dos años siguientes al diagnóstico.

 

Introducción y objetivos

La enfermedad de Crohn (EC) es una entidad inflamatoria crónica que afecta principalmente a personas jóvenes y causa frecuentemente un deterioro de la calidad de vida de los pacientes. En la actualidad, los esquemas terapéuticos más agresivos están reservados a aquellos individuos refractarios a los tratamientos convencionales.

Debido a la poca cantidad de estudios prospectivos existentes que aporten datos respecto de la relevancia clínica de la temática en cuestión, los autores investigaron si la curación completa de la mucosa -determinada por endoscopia- predice mejores resultados en los pacientes con EC. Se vio que la terapia inmunosupresora combinada con infliximab y azatioprina resultó en una mayor tasa de curación de las lesiones de la mucosa respecto del tratamiento convencional, en individuos con diagnóstico reciente de EC.

Los investigadores plantearon como hipótesis que los enfermos que alcanzan una curación completa de la mucosa tienen mejores resultados a largo plazo.

Métodos

El estudio fue de tipo prospectivo, basado en el seguimiento durante dos años de una cohorte de sujetos con EC (n = 133) analizada con anterioridad. Los pacientes incluidos tenían diagnóstico reciente de EC y no habían recibido tratamiento alguno. Fueron seleccionados de manera aleatoria de 18 centros y asignados a dos grupos. El primero recibió tratamiento inmunosupresor (TIS) con azatioprina (2.5 mg/kg) y 3 infusiones de infliximab (fármaco anti-factor de necrosis tumoral [FNT]; 5 mg/kg); quienes sufrían una recaída recibían infusiones de infliximab a demanda. El segundo grupo recibió tratamiento convencional (TC) con terapia inicial con corticoides; en caso de una exacerbación luego de un segundo curso de estas drogas o cuando éstas no podían disminuirse gradualmente de acuerdo con un esquema fijo, los pacientes recibían azatioprina; sólo se les suministraba infliximab si el tratamiento con azatioprina durante tres meses fracasaba.

Ocho de los 18 centros participaron en un subestudio endoscópico y contaron con un total de 49 pacientes (26 TIS, 23 TC) quienes fueron sometidos -como parte del protocolo- a una ileocolonoscopia a los dos años del diagnóstico. Evaluaron mediante este estudio el grado de actividad endoscópica con el Simple Endoscopic Score (SES-CD); la curación completa de la mucosa fue definida con un SES-CD = 0 (ausencia de signos de inflamación activa en cualquier segmento colónico o en el íleo terminal). Luego realizaron un seguimiento de estos 49 individuos durante los dos años siguientes al estudio (años 3 y 4), tiempo durante el cual no se pactó un protocolo para el régimen terapéutico, por lo que los pacientes fueron tratados de acuerdo con el criterio del investigador o bien mantuvieron la terapéutica previa.

Durante los años 1 y 2 se citó a los pacientes al consultorio cada tres meses; en cada visita se calculó el Crohn’s Disease Activity Index (CDAI). La media de tiempo de seguimiento de estas medidas fue de 19.2 meses. Luego los individuos fueron evaluados clínicamente mediante el Harvey Bradshaw Index y examen físico. Adicionalmente, los autores confeccionaron un cuestionario con el fin de evaluar diversos parámetros clínicos relacionados con los fármacos vinculados con la enfermedad, efectos adversos, comorbilidades y hospitalizaciones debidas a la EC. El estado de la entidad fue categorizado en «remisión clínica» cuando existió un estado libre de síntomas durante los dos primeros años de seguimiento, y «con actividad leve», «moderada» o «grave» de acuerdo con los resultados del CDAI calculado en las visitas o según el criterio de los investigadores principales. Cabe destacar que para definir «remisión» utilizaron un CDAI < 150 y un Harvey Bradshaw Index < 3. Por otra parte, consideraron «recaída» a cualquier cambio en el curso de la afección que ameritase una visita no programada al consultorio u hospitalización, o bien un cambio en la medicación.

Análisis estadístico

Los investigadores utilizaron la prueba de Fisher para comparar los grupos con curación de la mucosa y sin ella, y utilizaron el Statistical Program for the Social Sciences 17.0 (SPSS Inc, Chicago IL) para el análisis estadístico.

Resultados

Recolección de datos

El ensayo inicial incluyó 129 individuos pertenecientes a 18 centros, de los cuales 8 acordaron participar en el subestudio endoscópico que contó con 49 pacientes a quienes se les practicó una ileocolonoscopia tras dos años de haber sido inscriptos en el ensayo inicial. Al momento del análisis contaron con datos correspondientes a cuatro años de seguimiento en 46 (94%) de los 49 integrantes de la muestra (25 TIS, 21 TC). Se observó la curación completa de la mucosa en 24 pacientes (52%; 18 TIS, 6 TC) y actividad endoscópica (SES-CD > 0) en 22 pacientes (48%; 7 TIS, 15 TC). No existió correlación entre los niveles de SES-CD a los dos años y el CDAI o cualquier otro parámetro clínico al momento de la inclusión en el estudio inicial.

Tasas de remisión

Por medio de múltiples análisis de regresión logística se determinó que la curación verificada por endoscopia fue el único factor con valor pronóstico significativo.

Se observó remisión libre de la administración de corticosteroides durante los años 3 y 4 en 17 de 24 (70.8%) de los pacientes que habían experimentado curación endoscópica (SES-CD = 0) al segundo año, comparados con sólo 6 (27.3%) de 22 individuos con lesiones visualizadas por endoscopia (SES-CD 1 a 9) (p = 0.036; odds ratio [OR] = 4.352; 95% intervalo de confianza [IC] 1.10-17220). Existió también remisión en 15 de 24 individuos sin terapia anti-FNT pertenecientes al grupo SES-CD = 0, pero sólo se verificó remisión en 4 de los 22 integrantes del grupo SES-CD 1 a 9 (p = 0.032; OR = 4.883; 95% IC 1.144-20.844). Repitieron el mismo análisis en 31 de los 42 pacientes en remisión clínica según el CDAI en el segundo año, y demostraron que sólo 16 de estos tenían al mismo tiempo curación de la mucosa. Trece de los 16 (81.2%) se mantuvieron en remisión clínica sin terapia con corticosteroides, en contraposición con sólo 5 de los 15 (33.3%) que tenían lesiones mucosas (p = 0.066). Por último, 8 de los 11 enfermos que no estaban en remisión clínica tenían lesiones de la mucosa ileocolónica.

Eventos adversos, comorbilidades y hospitalizaciones

Sólo un paciente con curación completa de la mucosa notificó sufrir de una fístula anal persistente, y 5 de los 22 (22.7%) enfermos con SES-CD 1 a 9 informaron una nueva fístula perianal con drenaje (n = 2) o una fístula persistente (n = 3) durante el seguimiento.

En lo que respecta a las recaídas, se observaron un total de 23 en 14 individuos. Seis ocurrieron en 4 (16.7%) de los 24 pacientes con curación de la mucosa, mientras que 17 sucedieron en 10 (45.5%) de los 22 integrantes del grupo que experimentó lesiones verificadas por endoscopia.

En ninguno de los grupos se efectuó cirugía de resección intestinal y tampoco existieron diferencias significativas en términos de eventos adversos.

Uso de medicación luego del segundo año

Ningún paciente del grupo con actividad endoscópica (SES-CD 1 a 9) logró mantener regresión clínica estable sin medicación, y se utilizó terapia anti-FNT en 8 (33%; 7 infliximab, 1 adalimumab) de 24 individuos del grupo SES-CD = 0, comparados con 14 (64%; 12 infliximab, 2 adalimumab) del otro grupo.

Discusión

El presente estudio constituye el primero de tipo prospectivo en examinar el valor pronóstico -desde el punto de vista clínico- de la curación de la mucosa en pacientes con EC en la era de los fármacos biológicos e inmunosupresores.

Los investigadores observaron mayores tasas de remisión clínica estadísticamente significativas en los pacientes cuya ileocolonoscopia a los dos años de comenzado el tratamiento demostró la curación de las lesiones de la mucosa. Por otra parte, concluyeron señalando que el CDAI a los dos años no se correlacionó con el grado de dicha curación, y postulan a esta última como único marcador pronóstico de remisión clínica de la enfermedad.

Existen trabajos que informan del valor de la evaluación endoscópica de la mucosa como elemento de valor pronóstico de recurrencia de la enfermedad. A este aporte se le suman el de otros estudios que también postulan tal valor predictor, inclusive en personas con «enfermedad establecida».

En lo que respecta a la terapéutica, cada vez existe mayor información que señala a los fármacos inmunosupresores, especialmente a los anti-FNT, como agentes capaces de aminorar la actividad de la enfermedad y de sus complicaciones a largo plazo. Por otra parte, como limitación de este trabajo, cabe destacar que el tratamiento médico una vez finalizada la fase inicial del estudio (año 2) no estuvo estandarizado, con lo cual los mejores resultados en el grupo que experimentó curación de las lesiones de la mucosa no pueden explicarse por el uso de diferentes fármacos, ya que la indicación de infliximab fue menos frecuente en este grupo.

Hay gran cantidad de bibliografía disponible que aporta evidencia en relación con la efectividad de los agentes biológicos e inmunosupresores -como monoterapia o combinados- que desafían el paradigma de la estrategia terapéutica actual, basada en el aumento escalonado (step-up) del uso de fármacos, guiado por el éxito o el fracaso clínico y no por marcadores de valor pronóstico. Este estudio propone un régimen terapéutico más agresivo, consistente en un tratamiento de inducción con fármacos biológicos en estadios iniciales de la EC, con una posible disminución gradual después de alcanzada la curación de la mucosa (step-down).

Como conclusión, este trabajo de tipo prospectivo brinda datos que proponen a la curación de la mucosa como meta del tratamiento para lograr mayores tasas de remisión durante 2 años, y sin necesidad de realizar terapia con corticoides en pacientes con EC. Plantea también la necesidad de contar con mayores aportes para avalar que la estrategia de tratamiento «step-down» en pacientes en estadios tempranos de la EC pueda modificar el curso de la enfermedad.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología