Relación entre el Aporte de Folato durante el Embarazo y la Leucemia Linfoblástica Aguda en los Niños

• AUTOR : Thompson JR, Gerald PF, Willoughby ML, Armstrong BK
• TITULO ORIGINAL : Maternal Folate Supplementation in Pregnancy and Protection against Acute Lymphoblastic Leukaemia in Childhood: A Case-Control Study
• CITA : Lancet 358(9297):1935-1940, Dic 2001
• MICRO : El aporte complementario de folato durante el embarazo reduce el riesgo de leucemia linfoblástica común en los niños.

Introducción

La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es el cáncer más frecuente en la infancia en los países desarrollados. Se asoció con la exposición prenatal a radiación ionizante, ciertas anomalías cromosómicas, agentes infecciosos, la respuesta inmune del niño, el nivel socioeconómico, los factores maternos y perinatales, la exposición ambiental y los antecedentes ocupacionales de los padres, aunque las causas reales se desconocen. En este artículo se describen los resultados de un estudio de casos y controles de niños con LLA común, con el objetivo de determinar las causas de la enfermedad y plantear nuevas hipótesis.

Materiales y métodos

De los 104 niños en Australia Occidental con diagnóstico de LLA común, se incluyeron 98 de entre 0 y 14 años tratados entre el 1 de enero de 1984 y el 31 de agosto de 1992. La tasa de participación se estimó en el 82% (78 de 95 pacientes con diagnóstico de LLA común durante el período de estudio). Además, se incluyeron 5 niños con diagnóstico de LLA común en los 6 meses anteriores al 1 de enero de 1984 que todavía recibían atención en el hospital en la fecha del ensayo, por lo cual en total participaron 83 niños con LLA. Se seleccionaron 2 controles por cada caso, concordantes en cuanto a sexo, fecha de nacimiento (dentro de los 6 meses) y región de residencia, mediante una encuesta postal a las personas elegidas al azar del padrón electoral. Una enfermera entrevistó a las madres de los 83 casos y de los 166 controles (82% y 74%, respectivamente de los elegibles). La entrevista consistió en 180 preguntas de aproximadamente 2.5 horas.

Los posibles factores de riesgo evaluados comprendieron las causas demográficas, los antecedentes familiares, los antecedentes médicos y reproductivos, la exposición radiográfica, el uso de medicamentos, el consumo de alcohol, el hábito de fumar, los antecedentes ocupacionales con los factores de exposición asociados o la exposición en el tiempo libre de la madre en los 5 años antes del nacimiento, los factores asociados con el embarazo y el período perinatal y los eventos vitales del niño.

Los padres completaron un cuestionario autoadministrado de 50 preguntas, en el cual se registraron los antecedentes familiares y médicos, la exposición a los rayos X, la prestación de servicios en Vietnam, los antecedentes ocupacionales con los factores de exposición asociados o la exposición en el tiempo libre en los 5 años antes del nacimiento del caso inicial. Por último, se obtuvieron los detalles sobre la utilización de hierro y folatos de la serie de preguntas sobre el uso de diversos medicamentos en el embarazo.

En cuanto a la metodología estadística, los datos se analizaron mediante regresión logística. Se examinaron las asociaciones entre 67 variables independientes individuales y la LLA. Cuarenta y seis (69%) de las cuales se encontraron asociadas previamente con LLA, 8 (12%) fueron hematotóxicos o carcinógenos conocidos en los seres humanos (pero no específicamente en los niños) o carcinógenos en los animales y para 13 (19%) no hubo una base sólida para una hipótesis a priori. Se calcularon los cocientes de posibilidades (OR [odds ratio]), con los intervalos de confianza del 95% (IC).

Resultados

Se reunieron los datos de los 83 casos y de los 166 controles. Un caso y 2 controles fueron adoptados y sólo se contó con la información de los pacientes. Los padres de 17 casos (20%) y de 22 controles (13%) no completaron los cuestionarios, a pesar del contacto de seguimiento; sólo se contó con información sobre los niños y sus madres. Cincuenta y uno de los 83 casos y 102 de los 166 controles (61%) fueron varones. La media de edad fue de 4.8 años (IC 4.1-5.5) en los casos y de 4.9 años (IC 4.4-5.4) en los controles.

Se encontraron relaciones significativas entre la LLA con las variables con las que hay pruebas directas de una asociación como la exposición del niño a pesticidas (OR 3.08, IC 1.51-6.29, p = 0.0016) y a radiografías (OR 2.53, IC 1.06-6.04, p = 0.0421); exposición de la madre a agroquímicos durante el embarazo (OR 2.81, IC 1.40-5.63, p = 0.0042); trabajos del padre con pinturas o pigmentos (OR 3.29, IC 1.46-7.45, p = 0.0039) y con solventes, desengrasantes o agentes de limpieza (OR 3.58, IC 1.72-7.45, p = 0.0011). Además hubo una relación negativa con la educación materna (OR 0.53, IC 0.30-0.95, p = 0.0257).

La LLA común se asoció significativamente con 3 variables para las cuales no se encontraron bases de una relación específica antes del momento del análisis. El riesgo de LLA común fue menor en los hijos de padres nacidos en Australia (OR 0.51, IC 0.30-0.87, p = 0.0084) y este efecto fue más pronunciado si los padres fueron de habla inglesa (nativos de Australia, Nueva Zelanda, Reino Unido, Irlanda, EE.UU., Canadá o Sudáfrica) (OR 0.37, IC 0.15-0.89, p = 0.0284).

El OR de LLA común fue mayor con la exposición del padre a químicos 5 años antes del nacimiento del hijo (OR 3.35, IC 1.23-9.09, p = 0.0249 para los químicos industriales o de laboratorio y OR 2.23, IC 1.11-4.47, p = 0.0247 para las resinas o gomas de pegar).

El uso de suplementos con hierro o folatos durante el embarazo mostró una asociación inversa y altamente significativa con el riesgo de LLA común (OR 0.37, IC 0.21-0.65, p = 0.0009). El riesgo de LLA común no se redujo por el uso de hierro sólo durante el embarazo (OR 0.75, IC 0.37-1.51, p = 0.4161) y pocas mujeres tomaron folato solo sin hierro (0 en el grupo de casos y 1 en el grupo de los controles), por lo cual el análisis se realizó con el uso de folato con hierro o sin él y se refirió como exposición al folato. El efecto protector del folato (OR 0.40, IC 0.21-0.73, p = 0.0032) tuvo poca variación en cuanto al momento de la ingesta por primera vez durante el embarazo o la duración del consumo. También se evaluó si ese efecto protector varió por la edad o el sexo en el momento del diagnóstico de la LLA común. Los OR fueron de 0.37 (IC 0.18-0.75) en los varones, de 0.46 (IC 0.19-1.10) en las mujeres, de 0.34 (IC 0.17-0.67) en los niños con diagnóstico de la enfermedad antes de los 5 años y de 0.41 (IC 0.15-1.12) en los que se diagnosticó a los 5 años o más. La asociación no se debilitó con el ajuste por las potenciales variables de confusión. El efecto protector del folato varió entre 0.34 (IC 0.20-0.61) después del ajuste por el peso de nacimiento del niño y 0.44 (IC 0.22-0.86) después del ajuste por el hábito de fumar paterno durante el embarazo. Sólo la exposición no ocupacional del padre a los químicos (OR 0.47, IC 0.24-0.93) cambió los OR para el consumo de folato en más de 0.05. Los OR ajustados por la lengua materna fueron de 0.35 (IC 0.20-0.62), por la lengua paterna, de 0.34 (IC 0.16-0.71) y por la lengua de ambos, de 0.35 (IC 0.17-0.71). Cuando la educación materna se incluyó como covariable en el modelo de regresión logística con el uso de folato, el OR por el nivel socioeconómico cayó levemente a 0.38 (IC 0.19-0.77). Cuando se analizaron todos los participantes y sólo las variables asociadas con la madre y los niños, el OR ajustado para el consumo de folatos fue de 0.36 (IC 0.19-0.66). Cuando también se incluyeron las variables paternas, el OR ajustado para la ingesta de folato fue de 0.32 (0.13-0.78). Cuando la exposición no ocupacional a los químicos del padre se incorporó en este modelo, el OR ajustado para el uso de folato fue de 0.37 (IC 0.15-0.91).

Discusión y conclusión

Comentan los autores que los resultados de su estudio demostraron una asociación inversa significativa no esperada entre la ingesta materna de suplementos con hierro o folatos durante el embarazo y la LLA común en los niños. La utilización de hierro sólo fue débilmente protectora, lo cual sugiere que si el hierro o el folato tienen un efecto protector, éste se debe principalmente al folato o a la combinación de folato y hierro. La solidez de la asociación no varió demasiado por el momento de ingesta por primera vez o la duración del aporte complementario de folato en el embarazo. El uso de folato tuvo poca relación con el sexo del niño con LLA común o la edad en el momento del diagnóstico. La confusión con otras causas conocidas de LLA parece improbable. Si bien algunas causas se asociaron significativamente con LLA común, ninguna explicó la relación inversa entre la ingesta de folato y la LLA común. El ajuste por la lengua y la educación materna no debilitó la asociación inversa entre el folato y la LLA común. Dos mecanismos parecen explicar la asociación entre la deficiencia de folato y el incremento en el riesgo de cáncer: el cambio en la metilación del ADN y la alteración en su síntesis y reparación.

En conclusión, los resultados obtenidos, aunque inesperados, sugieren que el aporte complementario de folato durante el embarazo reduce el riesgo de LLA común en los niños.

Especialidad: Bibliografía