Relación entre el Uso de Bisfosfonatos y el Riesgo de Fibrilación Auricular

• AUTOR : Howard PA, Barnes B, Lai SM y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Impact of Bisphosphonates on the Risk of Atrial Fibrillation
• CITA : American Journal of Cardiovascular Drugs 10(6):359-367, 2010
• MICRO : Los datos actuales no permiten sacar conclusiones definitivas acerca de que los bisfosfonatos aumentan el riesgo de fibrilación auricular; sin embargo, debido a la utilidad de estos agentes en la prevención y el tratamiento de la osteoporosis, la posibilidad es una preocupación que amerita más investigaciones.

Introducción

La osteoporosis (OP) se caracteriza por la pérdida de densidad mineral ósea (DMO) y el aumento en el riesgo de fracturas; afecta principalmente a las mujeres posmenopáusicas y constituye un importante problema de salud pública.

Los bisfosfonatos (BF) inhiben la resorción ósea mediada por osteoclastos y son los agentes más usados en la prevención y el tratamiento de la OP. Están disponibles en preparados orales semanales y mensuales, y hay una presentación parenteral anual. Sin embargo, algunos estudios a largo plazo señalaron una mayor frecuencia de arritmias cardíacas graves, especialmente fibrilación auricular (FA), en relación con su uso. Esto propició una revaluación por parte de la Food and Drug Administration, que no confirmó esta asociación entre los BF y el riesgo de FA ni la existencia de una población con mayor riesgo de presentar esta complicación.

Los autores de esta revisión analizaron los datos actuales acerca de la relación entre el uso de BF y la FA.

Criterios para la búsqueda bibliográfica

Se realizó una búsqueda sistemática en la base de datos PubMed entre 1996 y el 30 de junio de 2010, sitios de regulación de fármacos y de fabricantes. Los términos de la búsqueda comprendieron: ‘fibrilación auricular’, ‘bisfosfonatos’, ‘osteoporosis’, ‘arritmia’, ‘accidente cerebrovascular’, ‘cardiovascular’, ‘eventos adversos’ y ‘seguridad’. Se analizaron estudios publicados en inglés y referidos a seres humanos. Se seleccionaron finalmente 11 artículos.

Hallazgos de estudios clínicos

El estudio Health Outcomes and Reduced Incidence with Zoledronic Acid Once Yearly (HORIZON) fue internacional, multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo e incluyó 3 889 mujeres posmenopáusicas con una media de edad de 73 años. Se utilizó una infusión anual de 5 mg de ácido zoledrónico (ZOL) a infundir en 15 minutos; luego de 3 años de seguimiento se observaron reducciones en la tasa de fracturas vertebrales de 70% y del riesgo de fracturas de cadera de 41%. Sin embargo, se detectó un aumento inesperado en la frecuencia de arritmias cardíacas en las pacientes que recibieron ZOL (6.9% contra 5.3% con placebo; p = 0.003). La diferencia se atribuyó inicialmente a un mayor riesgo de FA grave (definida como eventos mortales o que obligaran a una internación) en el grupo de ZOL (50 pacientes [1.3%] contra 20 con placebo [0.5%], p < 0.001). Los eventos hallados se distribuyeron uniformemente a lo largo del tiempo y la mayoría se produjeron luego de los 30 días de la infusión, momento en que las concentraciones plasmáticas de ZOL son casi indetectables. En un subgrupo de 559 pacientes se realizaron electrocardiogramas antes y 9 a 11 días después de la infusión anual, y la prevalencia hallada de FA fue de 2.1% con ZOL y de 2.8% con placebo; no hubo diferencias en las tasas de accidente cerebrovascular (ACV) o muerte por ACV, una complicación importante de la FA.

A raíz de los hallazgos del estudio HORIZON, se analizaron retrospectivamente los resultados del Fracture Intervention Trial (FIT), un trabajo aleatorizado y enmascarado con alendronato (ALN), en 6 459 mujeres posmenopáusicas de 54 a 81 años (media de 69) con baja DMO; no se verificaron diferencias en los eventos de FA en relación con ALN (2.5% contra 2.2% con placebo; hazard ratio [HR]: 1.14; intervalo de confianza del 95% [IC]: 0.83 a 1.57; p = 0.42), pero sí se identificaron 47 casos de FA grave (1.5%) frente a 31 (1%) en las mujeres que recibieron placebo (HR: 1.51; IC: 0.97 a 2.4; p = 0.07), diferencia que, aunque no significativa, resultó preocupante a la luz de lo señalado en el estudio HORIZON y que planteó la posibilidad de un efecto de clase.

También se reanalizaron los datos de 5 estudios de fase III con risedronato (RIS) para la prevención o el tratamiento de la OP, sin hallar tampoco un mayor riesgo de FA asociado con el BF. Tampoco se hallaron diferencias en cuanto a ACV o mortalidad de causa cardiovascular.

El HORIZON Recurrent Fracture Trial incluyó 1 065 pacientes y 1 062 controles, con una media de edad de 74.5 años. Las pacientes que recibieron ZOL anual eran mayores que las incluidas en la población del HORIZON original y tenían el antecedente de una fractura de cadera; en este análisis se incluyó la FA como evento adverso predefinido; no se detectaron diferencias entre las tasas de FA (1.1% con ZOL y 1.3% con placebo).

Hallazgos de los estudios de observación

Dos estudios de observación describieron una asociación entre el uso de BF y el mayor riesgo de FA. En uno, efectuado en 719 mujeres con una media de edad de 75 años con FA confirmada y 966 sin FA, con una media de edad de 71 años, se identificó una mayor exposición al ALN en las primeras (47 pacientes; 6.5%) que en las segundas (40 pacientes; 4.1%) (p = 0.03), y la asociación fue más fuerte con la FA sostenida que con la transitoria. Los investigadores estimaron que aproximadamente el 3% de los casos de FA podrían relacionarse con el uso de ALN. No se identificó una relación con la dosis o la duración de la exposición. En el otro estudio, a partir de bases de datos de internaciones y recetas, se identificaron 14 302 mujeres con una media de edad de 74.3 años tratadas con BF, que fueron comparadas con 28 731 controles; se informó un mayor riesgo de FA en las mujeres expuestas a BF, incluso después de los ajustes por comorbilidades y medicaciones concomitantes (HR: 1.18; IC: 1.08 a 1.29). Se sugirió que en las pacientes que tenían alto riesgo de eventos cardiovasculares, el riesgo de FA asociada con BF sería superior.

Otros 6 estudios de observación, en cambio, no identificaron una asociación entre los BF y el riesgo de FA; uno de ellos se llevó a cabo entre 1999 y 2005, antes de que hubieran surgido las preocupaciones por esta relación, lo que descartaría la posibilidad de sesgos. Tampoco se señaló un mayor riesgo de infarto de miocardio o de mortalidad en relación con los BF.

Más recientemente, se usaron los datos de la United Kingdom General Practice Research Database para evaluar el riesgo de FA en 2 195 mujeres con una media de edad de 82 años, expuestas a ALN o RIS. Luego de los ajustes por edad, las tasas de incidencia de FA fueron de 1.09 (IC: 0.93 a 1.26) con ALN y de 0.99 (IC: 0.78 a 1.26) con RIS. Un análisis posterior reveló mayor riesgo durante los primeros meses de tratamiento con ALN.

En un estudio danés con pacientes de aproximadamente 70.5 años, se evaluó el impacto de los BF y otros factores de confusión sobre el riesgo de FA; se incluyeron 103 562 pacientes expuestas a BF y un grupo de control de 310 683 personas; si bien inicialmente hubo un aumento en el riesgo de FA, éste se disipó luego de los ajustes por enfermedad cardiovascular y enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Finalmente, en otro estudio con mujeres con OP tratadas con ALN o raloxifeno no se hallaron diferencias entre ambos en relación con el riesgo de FA, aunque en aquellas con antecedentes de eventos cardíacos, el riesgo de infarto de miocardio fue mayor en relación con el uso de ALN.

Hallazgos de metanálisis

Los resultados obtenidos de los 4 metanálisis analizados llevados a cabo para dilucidar una relación entre el uso de BF y el riesgo de FA arrojaron resultados contradictorios. Dos de ellos señalaron una relación significativa con la aparición de FA grave, pero no con la combinación de eventos graves y no graves. Un tercero no detectó asociación alguna y un cuarto describió un aumento no significativo en el riesgo de FA.

Mecanismos propuestos

Se han propuesto distintos mecanismos posibles para una posible aparición de FA inducida por BF. La inflamación es un factor reconocido de riesgo de FA, y diversos marcadores de inflamación, como la proteína C reactiva, la interleuquina 6 y el factor de necrosis tumoral, están aumentados en los pacientes con FA, y la administración parenteral de BF induce una repuesta de fase aguda caracterizada por la liberación de citoquinas inflamatorias.

Por otro lado, la FA se asocia con cambios electrofisiológicos que podrían involucrar modificaciones en los canales y las corrientes iónicos. Los BF tienen la capacidad de unirse a diversos electrolitos que participan en la conducción cardíaca y podrían determinar un aumento en el calcio intracelular, que a su vez favorecería la aparición de arritmias. Si bien los BF se asocian con descensos transitorios tempranos del calcio y fósforo séricos y aumento en la hormona paratifoidea, estos hallazgos fueron independientes de la aparición de FA. No hubo modificaciones en los niveles de potasio o magnesio. No hay pruebas de que los BF se asocien con trastornos en los electrolitos o en la actividad de los canales que provoquen arritmias. Debido a su afinidad por el hueso, es poco probable que alcancen concentraciones suficientes en el músculo cardíaco como para promover la aparición de arritmias.

La FA también se asocia con cambios estructurales cardíacos de larga data (depósitos de colágeno, fibrosis progresiva y remodelación auricular). En estos procesos participan factores como las metaloproteinasas de la matriz dependientes del cinc, que podrían ser afectadas por los BF. El hecho de que los eventos de FA en pacientes tratados con BF se produjeran luego de un tiempo de su administración haría plausible esta teoría.

Discusión

Los claros beneficios de los BF en el tratamiento de la OP implican la necesidad de aclarar su posible relación con un mayor riesgo de FA. Las fracturas por OP generan un importante costo económico para los sistemas de salud y aumentos en la mortalidad. La FA, por su parte, es la arritmia significativa más habitual y su frecuencia aumenta con la edad e incrementa notablemente el riesgo de ACV, con la consiguiente morbilidad y complicaciones asociadas con el tratamiento anticoagulante.

Los estudios hasta la fecha acerca de la posible relación entre BF y FA tienen diversas limitaciones; los que informaron una posible asociación no estaban diseñados para evaluar este hecho, por lo que el análisis de los eventos no fue el más adecuado; la cantidad de eventos de FA fueron escasos y no siempre confirmados. Una verdadera evaluación de la asociación con FA debería incluir una evaluación electrocardiográfica continua.

Los estudios de observación, por su parte, tienen las limitaciones inherentes a su diseño, como la falta de control de diversos factores de confusión, por ejemplo el hábito de fumar, que incide sobre la FA, el ACV y la OP. Al analizar la frecuencia de ACV, ésta no fue mayor en los usuarios de BF.

La información actual no es suficiente para extraer conclusiones definitivas. De existir el aumento en el riesgo de FA asociado con BF, sería escaso, pero como muchos de los eventos fueron graves, la preocupación en la comunidad médica existe.

Conclusiones

Debido a los beneficios de los BF en la prevención y el tratamiento de la OP y sus consecuencias, la posibilidad de una asociación con mayor riesgo de FA resulta preocupante. La FA, a su vez, es más frecuente con la edad y conlleva complicaciones graves por sí misma. Se necesitan más investigaciones en este sentido para evitar que los pacientes con alto riesgo de fracturas no reciban un tratamiento adecuado, como son los BF, o que los pacientes con bajo riesgo de OP pero alto riesgo de FA los reciban.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología