Relación entre los Niveles de Estradiol y la Mortalidad en Hombres con Insuficiencia Cardiaca Crónica

• AUTOR : Jankowska E, Rozentryt P, Ponikowski P
• TITULO ORIGINAL : Circulating Estradiol and Mortality in Men With Systolic Chronic Heart Failure
• CITA : JAMA 301(18):1892-1901, May 2009
• MICRO : La mortalidad en hombres con insuficiencia cardiaca crónica y reducción de la fracción de eyección se encuentra aumentada tanto en aquellos con niveles elevados de estradiol como en los que presentan niveles bajos, lo que configura una relación en forma de U.

 

Introducción

Existen diversos informes acerca de la función de los estrógenos en la aparición de enfermedades cardiovasculares en los hombres, que ejercen efectos beneficiosos sobre el miocardio y el sistema vascular al atenuar la remodelación cardiovascular y disminuir la apoptosis y necrosis de los cardiomiocitos. Esto explicaría la relación observada entre los niveles bajos de estradiol (E2) y el aumento del riesgo de eventos cardiovasculares en la población masculina en general; en el caso de infecciones graves, los niveles bajos se relacionan con mayor riesgo de muerte. Por otro lado, en los hombres mayores, los niveles elevados de E2 se asocian con mayor riesgo de accidente cerebrovascular. Diversos estudios experimentales han señalado que la alteración del metabolismo de los estrógenos y los trastornos en la expresión de sus receptores participaría de la fisiopatología de la insuficiencia cardíaca crónica (ICC). En los hombres, los estrógenos provienen de la aromatización de los andrógenos. Se ha demostrado que las alteraciones del metabolismo de los andrógenos gonadales (testosterona) y suprarrenales (dehidroepiandrosterona sulfato [DHEA-S]) es frecuente en los hombres con ICC e implica un pronóstico desfavorable.

Los autores de este trabajo analizaron la relación entre las concentraciones de E2 y la mortalidad en hombres con ICC y fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) reducida.

Métodos

La fase de reclutamiento se llevó a cabo entre el 1 de enero de 2002 y el 31 de mayo de 2006 en dos centros cardiológicos de referencia, entre pacientes de sexo masculino, ambulatorios o con internación programada (para fines diagnósticos) con ICC y FEVI reducida. Los criterios de inclusión fueron el antecedente documentado de ICC de al menos 6 meses de evolución, FEVI < 45% definida por ecocardiografía y estabilidad clínica y medicación estable por al menos un mes antes del estudio. Los criterios de exclusión abarcaron el antecedente de síndrome coronario agudo o revascularización miocárdica en los 6 meses previos al estudio, enfermedad aguda o crónica que pudiera influir en el metabolismo hormonal (por ejemplo, infecciones, enfermedades autoinmunes, trastornos endocrinos previos), cualquier tratamiento con hormonas (hormona tiroidea, esteroides anabólicos, corticoides) o fármacos que inhiben la producción de hormonas, al momento del estudio o anteriormente, y alguna internación no programada debida a deterioro de la ICC u otra enfermedad cardiovascular urgente dentro del mes previo al estudio.

Se tomaron muestras de sangre venosa para la determinación de los niveles de E2. Se dividió a la población en quintilos de acuerdo con estos niveles: el quintilo 1 incluyó a los participantes con niveles < 12.90 pg/ml; el quintilo 2, de 12.90 a 21.79 pg/ml; el 3, de 21.80 a 30.11 pg/ml; el quintilo 4, de 30.12 a 37.39 pg/mol y, el quintilo 5, > 37.40 pg/ml. El quintilo 3 se consideró el grupo de referencia.

También se determinaron los niveles de testosterona, DHEA-S, fragmento N terminal del péptido natriurético tipo pro-B (NT-proBNP), bilirrubina total, sodio, ácido úrico, colesterol total, aspartato aminotransferasa (ALT), alanino aminotransferasa (ALT) y se estimó el índice de filtrado glomerular (IFG). Se consideraron las características clínicas y la clase funcional de la IC con base en los criterios de la New York Heart Association (NYHA).

Como los estrógenos masculinos derivan de la aromatización de los andrógenos a nivel del tejido graso, en 264 participantes se determinó la grasa corporal total mediante absorciometría de rayos X de energía dual.

El período de seguimiento fue de aproximadamente 18 meses en todos los sobrevivientes. El criterio principal de valoración en los análisis de supervivencia fue la mortalidad por cualquier causa a los 3 años.

Los autores postularon la hipótesis de que en el transcurso de la ICC el metabolismo estrogénico se vería alterado y se asociaría con consecuencias clínicas relevantes. También esperaban hallar una relación no lineal entre las concentraciones de E2 y los resultados clínicos de los pacientes. Se estimó que una muestra de 187 observaciones alcanzaría un poder estadístico del 80% a un nivel de significación de 0.05 para detectar un hazard ratio de 2. El tamaño de la muestra se modificó de acuerdo con una estimación anticipada de eventos del 35%. El objetivo fue la inclusión de 470 pacientes.

Resultados

Todos los participantes fueron tratados de acuerdo con las recomendaciones actuales. Los sujetos incluidos en el quintilo 1, con bajos niveles de E2 en relación con los pacientes del quintilo 3, presentaron mayores niveles de testosterona, menores de DHEA-S, clases funcionales más avanzadas de la NYHA, mayor prevalencia de cardiopatía isquémica, concentraciones menores de hemoglobina glucosilada y menor masa grasa corporal. También se observó menor frecuencia de tratamiento con espironolactona, diuréticos de asa y digoxina y mayor con diuréticos tiazídicos.

Entre los participantes del quintilo 5, con niveles elevados de E2 en relación con los del quintilo 3, tuvieron niveles más altos de bilirrubina, AST y ALT y menores de sodio, en tanto que el tratamiento con espironolactona fue más frecuente.

Se registraron 171 muertes (34%) entre los 501 participantes durante los 3 años de seguimiento. El promedio (desviación estándar) de seguimiento fue de 785 (331) días en todos los casos y de 955 (176) días en los sobrevivientes. El tiempo transcurrido hasta la muerte fue de 458 (313) días y la supervivencia a los 3 años fue del 62.3% (intervalo de confianza del 95% [IC] 57.5-66.7%).

En el modelo univariado, el resultado más favorable se observó en los pacientes con niveles de E2 dentro del quintilo 3, en tanto que las tasas de mortalidad más elevadas se verificaron entre los participantes incluidos en los quintilos 1 (bajos niveles de E2) y 5 (altos niveles de E2). En el análisis univariado de Cox se identificaron como factores de predicción de mayor mortalidad a 3 años, la mayor edad, la clase funcional más avanzada, la baja FEVI, niveles elevados de NT-proBNP, IFG disminuido, niveles bajos de hemoglobina, sodio y colesterol total, baja presión arterial sistólica, tratamientos con diuréticos de asa y con espironolactona. Sin embargo, la causa de la ICC, los antecedentes de diabetes, hipertensión arterial o tabaquismo no resultaron significativos (p > 0.05). Los niveles reducidos de testosterona y DHEA-S se asociaron con resultados adversos en los 501 hombres con ICC.

Los niveles elevados de E2 del quintilo 5 constituyeron factores significativos de predicción de mortalidad a 3 años aun después de realizar ajustes estadísticos por variables clínicas y niveles de andrógenos. Los niveles más bajos de E2 también predijeron mayores tasas de mortalidad a 3 años en relación con los correspondientes al quintilo 3. Las tasas de mortalidad a medida que aumentaban los niveles de E2 de los respectivos quintilos, con los ajustes mencionados, resultó como sigue: 44.6% (IC 24.4-63%), 65.8% (IC 47.3-79.2%), 82.4% (IC 69.4-90.2%), 79% (IC 65.5-87.6%) y 63.6% (IC 46.6-76.5%), respectivamente (p < 0.01).

La relación en forma de U entre los niveles de E2 y la mortalidad a 3 años en los hombres con ICC se mantuvo aun luego de los ajustes por variables clínicas y los niveles de andrógenos.

Discusión

Los autores señalan dos hallazgos sustanciales de este trabajo: en primer lugar, la existencia de una relación en forma de U en los hombres con ICC estable y FEVI reducida entre los niveles de E2 y la mortalidad a 3 años. Tanto los niveles altos como bajos constituyen factores de pronóstico adverso, más allá de una deficiencia de andrógenos gonadales o suprarrenales o de indicadores clínicos tradicionales. En segundo lugar, las diferencias en las características clínicas de los hombres con niveles altos o con niveles bajos de E2, lo que sugeriría una fisiopatología distinta en ambos grupos.

Diversos estudios recientes señalan que, en los hombres, los estrógenos ejercen efectos a nivel cardiovascular tan importantes como los andrógenos; su origen es principalmente la aromatización periférica de los andrógenos en el tejido adiposo, mediante la acción de la aromatasa. También existen receptores específicos de estrógenos en el miocardio y en las paredes vasculares. Algunos trabajos sugieren que la deficiencia de estrógenos puede promover una maduración esquelética inadecuada, menor masa magra, alteraciones en el metabolismo de la glucosa y los lípidos y aterosclerosis prematura en los hombres.

Los autores de este estudio no encuentran una explicación clara de la relación en forma de U descrita. El problema principal reside en determinar si las concentraciones de E2 se relacionan con las modificaciones corporales observadas en la progresión de la IC o si sólo son indicadores de esa progresión sin participar en ella.

Diversos estudios anteriores señalaron que los hombres con niveles de E2 en el límite normal inferior presentaban mayor mortalidad. En este trabajo, este grupo mostró deterioro de la función renal y menores concentraciones de hemoglobina, que parecen haber contribuido a las menores concentraciones de E2 y a la mortalidad. El grupo con niveles altos de E2 tuvo deterioro de la función hepática y, dado que los estrógenos son metabolizados en el hígado, la relación podría deberse a la gravedad de la IC. Los hombres con ICC y niveles bajos de E2 presentaron menos masa grasa. Así, podría suponerse que los niveles bajos fueron secundarios a la menor actividad de la aromatasa presente en los adipocitos. Esto estaría respaldado por la simultaneidad de niveles altos de testosterona total. La asociación entre la menor masa grasa y los niveles bajos de E2 en hombres con ICC parece explicar algunas características de la caquexia cardíaca, como la disfunción endotelial, la resistencia vascular sistémica elevada, los trastornos musculares y la mayor mortalidad.

Los autores también hallaron que los hombres con niveles más altos de E2 tenían niveles altos de AST y ALT y bajos de sodio, similar a lo que ocurre en los pacientes con cirrosis hepática. En los pacientes con enfermedades graves, los niveles más altos de E2 se deberían a una menor aromatización periférica. La causa de los niveles elevados en los participantes con ICC estable y FEVI reducida aún no es clara.

Existen pocos datos en la bibliografía acerca de la relación entre estrógenos y enfermedad cardiovascular. Algunos autores señalan un papel de los cardiomiocitos en la síntesis de esteroides, que parece alterarse en presencia de IC. La reducción de la producción de DHEA-S en la ICC promueve la hipertrofia y la remodelación patológica del miocardio. Los receptores estrogénicos alfa se redistribuyen en la IC y los suplementos de estrógenos atenúan la remodelación y disfunción cardíacas luego del infarto en modelos animales. En estos casos se ha observado una regulación en menos de los receptores tipo 1 de la angiotensina en fibroblastos cardíacos, la inhibición de la proliferación estimulada por la angiotensina II, la reducción de los niveles del factor de necrosis tumoral y de la actividad del factor nuclear kappa B, la modulación del mecanismo de acople entre excitación y contracción, la existencia de propiedades antioxidativas, la estimulación y movilización de células progenitoras endoteliales de la médula ósea que actúan en áreas de isquemia del miocardio. Estos efectos no han sido demostrados en seres humanos ni hay datos que expliquen los efectos deletéreos de los niveles elevados de E2.

Como limitaciones del estudio, los autores reconocen su carácter observacional y que su diseño no apuntó a elucidar los mecanismos de lesión de los niveles altos y bajos de E2 en hombres con ICC y FEVI reducida. Así, sugieren que el deterioro hepático secundario a la ICC explicaría los niveles elevados de E2, en tanto que los bajos parecen deberse a la reducción de la cantidad o actividad del tejido adiposo, pero los datos en este sentido no estuvieron disponibles en todos los participantes. También destacan la falta de determinaciones de E2 en hombres sanos de igual edad. Por último, señalan las limitaciones metodológicas implícitas en la investigación de nuevos factores pronósticos frente a los tradicionales. Si bien se incluyeron varios de estos últimos, no puede descartarse que los hallazgos estén influenciados por algunos no identificados.

Algunos trabajos señalaron que la administración de estrógenos sería beneficiosa en casos de IC avanzada; de acuerdo con este trabajo, esos resultados dependerían de sus niveles iniciales. Aún más discutible sería el posible papel de la inhibición de la aromatasa, el bloqueo de los receptores estrogénicos o ambos. Por último, concluyen que se requieren más estudios para aclarar los hallazgos de estos autores.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Endocrinología