Relación entre los Polimorfismos del Gen del Receptor Beta y el Perfil Metabólico

• TITULO : Relación entre los Polimorfismos del Gen del Receptor Beta y el Perfil Metabólico
• AUTOR : Vardeny O, Nicholas G, Stein J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Beta-AR Polymorphisms and Glycemic and Lipid Parameters in Hypertensive Individuals Receiving Carvedilol or Metoprolol
• CITA : American Journal of Hypertension 25(8): 920-926, Ago 2016
• MICRO : La presencia de algunos polimorfismos en el gen del receptor beta-2 puede asociarse con alteraciones del perfil metabólico, que pueden exacerbarse en relación con el tratamiento beta bloqueante.

Introducción

Los receptores adrenérgicos beta-1 y beta-2 se activan mediante la unión específica con catecolaminas endógenas, como la norepinefrina. Los genes ADRB codifican estos receptores y se ha comprobado que presentan múltiples polimorfismos en sus secuencias. Varios de estos polimorfismos alteran la función del receptor y se relacionan con los niveles de presión arterial, la supervivencia tras un evento coronario agudo y los niveles plasmáticos de lípidos y glucosa en pacientes con afecciones cardíacas.

Algunos de los beta bloqueantes afectan el control glucémico en pacientes diabéticos, como el metoprolol (bloqueante selectivo para beta-1), y otros, como el carvedilol (bloqueante beta-1 y beta-2 y bloqueante alfa-1), ejercen un efecto metabólico beneficioso o neutro; además, estos agentes aumentan el nivel plasmático de triglicéridos y disminuyen la concentración de colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad (HDLc). Algunos de los efectos metabólicos nocivos parecen estar mediados por la estimulación de los receptores adrenérgicos beta-2, como la disminución de la liberación de insulina, el aumento de la resistencia a la insulina, la estimulación de la glucogenólisis hepática y la lipólisis en el tejido adiposo. Además, los beta bloqueantes selectivos beta-1 se asocian con actividad alfa-1 sin oposición, que genera vasoconstricción, con la consiguiente disminución del flujo circulatorio y de la captación periférica de glucosa.

En el presente estudio, la hipótesis de los autores fue que los polimorfismos del gen ADRB se asocian con el perfil glucémico y lipídico de los pacientes con hipertensión, efecto que podría modificarse mediante el tratamiento con carvedilol o metoprolol.

Métodos

El análisis se realizó sobre una parte de la población incluida en un estudio clínico que comparó el efecto del carvedilol y el metoprolol durante 24 semanas sobre el perfil lipídico en pacientes hipertensos con perfil lipídico normal o dislipidemia leve. Los pacientes recibieron 20 a 80 mg/día de carvedilol o 50 a 200 mg/día de metoprolol; la dosis se tituló hasta alcanzar un valor objetivo de presión arterial < 140/90 mm Hg. El criterio principal de valoración fue el porcentaje de diferencia en los niveles de HDLc o triglicéridos a los 6 meses.

En 322 de 568 participantes se llevó a cabo el estudio genético; el objetivo principal fue evaluar la asociación entre las características genéticas del receptor beta y los niveles de glucemia e insulinemia en ayunas, mientras que el objetivo secundario incluyó el modelo homeostático de evaluación de la resistencia a la insulina (HOMA-IR), el nivel de triglicéridos, el HDLc y la relación entre el colesterol total y el HDLc.

Se realizó genotipificación del gen ADRB mediante reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real en búsqueda de los polimorfismos Ser49Gly, Gly389Arg, Arg16Gly y Gln27Glu.

Las características demográficas basales se compararon entre grupos definidos según el genotipo y el tratamiento, por medio de la prueba de suma de rangos de Wilcoxon para las variables continuas y la prueba de chi al cuadrado para las categóricas. Los polimorfismos se dividieron en tres grupos, según el número de copias presentes de Gly49, Arg389, Gly16 y Glu27; las covariables evaluadas fueron la edad, el índice de masa corporal (IMC), el sexo, el origen étnico, la dosis de beta bloqueante y los valores basales de la presión sistólica y diastólica. Con estos datos se construyeron modelos univariados para determinar solo el efecto del polimorfismo en relación con el tratamiento y modelos multivariados ajustados según todas las variables consideradas.

Resultados

La población estuvo compuesta por un 46% de mujeres, con una media de edad de 51.5 ± 11.2 años y un IMC de 32.9 ± 6.5 kg/m2; el 86.9% era de origen caucásico y el 14%, latino. Los pacientes caucásicos presentaron con mayor frecuencia alelos variantes de Gln27Glu (p = 0.0006); los no caucásicos, más variantes de Ser49Gly (p = 0.08), mientras que los caucásicos, en comparación con los latinos, tuvieron más variantes de Arg16Gly (p = 0.0002). No se observaron diferencias en la edad, IMC o sexo en función del polimorfismo hallado ni respecto de la rama de tratamiento beta bloqueante a la que los pacientes fueron asignados. Los valores de presión arterial y de frecuencia cardíaca al inicio y a los 6 meses de tratamiento fueron similares entre los dos grupos de tratamiento. La dosis media empleada de carvedilol fue 54.7 mg/día y la de metoprolol, de 124.3 mg/día. El 48% de los pacientes tratados con carvedilol y el 54% de los que recibieron metoprolol requirieron las dosis máximas (80 mg/día y 200 mg/día, respectivamente).

Tras 6 meses de tratamiento, en el grupo asignado a metoprolol se observó un aumento significativo de los niveles de insulinemia en ayunas, que alcanzó el 35% respecto del basal, en comparación con el grupo tratado con carvedilol, que tuvo un descenso del 9.9% (p = 0.015). Sin embargo, no se observaron diferencias significativas en relación con la glucemia en ayunas, que aumentó un 2.2% y 3.2%, respectivamente, ni en el HOMA-IR, que se incrementó un 15.8% y 7.5%, en el mismo orden. Tampoco hubo diferencias significativas en el porcentaje de cambio de los niveles de triglicéridos, HDLc y colesterol total, aunque los autores destacan que estos resultados difirieron de los que se obtuvieron en el trabajo original, en el que se analizó a toda la población incluida.

El análisis univariado mostró una asociación significativa entre el polimorfismo de Gln27Gln y la presencia de niveles más elevados de insulinemia en ayunas, aunque esta significación no se mantuvo después del ajuste con otras covariables. No se demostró interacción entre ninguna variante del polimorfismo y los beta bloqueantes empleados respecto de la insulinemia en ayunas. Tampoco se comprobó relación alguna entre los otros polimorfismos estudiados y los parámetros glucémicos evaluados.

El polimorfismo de Arg16Gly se asoció significativamente con un nivel más alto de triglicéridos después de recibir beta bloqueantes, tanto en los modelos univariados como en los multivariados. También se demostró un efecto diferencial del tratamiento en los distintos grupos de genotipos respecto del nivel de triglicéridos. Los sujetos con la variante Arg16Arg, asignados a recibir metoprolol, tuvieron el nivel de triglicéridos significativamente más alto, en comparación con los que poseían las variantes Gly16Gly y Arg16Gly. El polimorfismo Gln27Glu se asoció significativamente con niveles mayores de triglicéridos tras recibir tratamiento beta bloqueante que la variante Gln27Gln. No se demostraron interacciones entre los otros dos polimorfismos y el perfil lipídico. Los resultados observados no se modificaron al exlcuir del análisis a los pacientes con IMC superior a 39 kg/m2.

Discusión y conclusión

Los pacientes asignados a metoprolol tuvieron niveles de insulina plasmática más altos que los que recibieron carvedilol. Se comprobó que los polimorfismos Arg16Gly y Gln27Glu se asociaron con cambios en el nivel de triglicéridos en el curso del tratamiento con beta bloqueantes y, también, que existió una interacción entre el beta bloqueante asignado y los cambios en el nivel de triglicéridos en los sujetos con la variante Arg16Arg, ya que los que recibieron metoprolol tuvieron los niveles más altos de triglicéridos. Estos son hallazgos importantes, ya que permiten relacionar el aumento del nivel de triglicéridos con el incremento consiguiente del riesgo cardiovascular, con factores genéticos y farmacológicos.

Existen dos polimorfismos del ADRB que se asocian con la función del receptor. La variante Arg16Gly se relaciona con una regulación por disminución de la estimulación del receptor, mediada por el alelo Gly16, mientras que el Arg16 disminuye la respuesta a los agentes agonistas. En oposición, el alelo Glu27 de la variante Gln27Glu aumenta la respuesta del receptor. El metabolismo de la glucosa y los lípidos es controlado principalmente por el sistema adrenérgico en el hígado, el tejido adiposo y el tejido muscular, por eso el gen ADRB2 podría ser responsable, al menos en parte, de la predisposición genética a los trastornos metabólicos. Diversos estudios comprobaron una relación entre los polimorfismos del gen ADRB2 y la hipertrigliceridemia, la resistencia a la insulina y la obesidad. En esta investigación se detectaron niveles basales mayores de insulina y triglicéridos en los portadores de los genotipos Glu27Glu y Gly16Gly en comparación con los que poseían variantes Gln27Gln y Arg16Arg, aunque el nivel de triglicéridos aumentó significativamente en estos últimos después de recibir beta bloqueantes.

Varios trabajos demostraron los efectos perjudiciales que pueden tener los beta bloqueantes sobre el metabolismo de la glucosa y de los lípidos. En este ensayo se demostró una interacción entre el tratamiento beta bloqueante y el nivel de triglicéridos en los sujetos portadores del genotipo Arg16Gly, en tanto que los pacientes con la variante Arg16Arg, tratados con metoprolol, tuvieron los niveles más altos de triglicéridos.

Los autores señalan que el tamaño relativamente pequeño de la población pudo haber contribuido a que no se detectaran más asociaciones significativas entre las variantes genotípicas y los parámetros evaluados. Cabe destacar que no se detectó ningún tipo de asociación entre los polimorfismos del gen ADRB1 y el perfil metabólico.

En conclusión, en los sujetos portadores de los genotipos Glu27Glu y Arg16Arg del gen del receptor beta-2 se observó un aumento significativo en el nivel de triglicéridos plasmáticos después de recibir tratamiento beta bloqueante durante 6 meses; así, se demostró que puede haber una interacción adversa específica entre estos genotipos y el tratamiento con metoprolol.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Clínica Médica - Endocrinología