Repasan la Farmacocinética Clínica y las Interacciones Farmacológicas de la Duloxetina

• AUTOR : Knadler MP, Lobo E, Chappel J, Bergstrom R
• TITULO ORIGINAL : Duloxetine: Clinical Pharmacokinetics and Drug Interactions
• CITA : Clinical Pharmacokinetics 50(5):281-294, May 2011
• MICRO : Destacan los aspectos más relevantes de la duloxetina para ser aplicados en la práctica cotidiana.

Introducción

La duloxetina es un psicofármaco que actúa como inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina. Suele utilizarse para el tratamiento de los trastornos psiquiátricos, la depresión y el trastorno de ansiedad generalizada, pero también es útil como analgésico en los pacientes con neuropatía diabética y fibromialgia. Además, en Europa se utiliza para tratar la incontinencia urinaria por estrés. La duloxetina es un fármaco bastante específico, ya que tiene una afinidad muy ligera por otros receptores, por ejemplo, los receptores adrenérgicos, muscarínicos, histamínicos, dopaminérgicos y opioides, que implica que, en las dosis usuales, no produce acciones sobre éstos.

En este artículo se revisó la bibliografía existente acerca de las propiedades de la duloxetina y sus repercusiones clínicas.

Farmacocinética

La duloxetina es un fármaco ácido-lábil y su forma de presentación son las cápsulas que contienen gránulos con cubierta entérica, diseñados para disolverse en el medio alcalino del intestino delgado. De este modo, la vía de administración por vía oral asegura una liberación inmediata y una absorción rápida y eficaz. El lapso promedio para llegar a la concentración plasmática máxima (t_máx) es de 6 horas. La biodisponibilidad oral ronda entre el 43% y el 50%. La vida media de eliminación (t_1/2) de la duloxetina es de entre 10 y 12 horas; por lo tanto, la meseta plasmática se alcanza dentro de los 3 primeros días. Las concentraciones plasmáticas se encuentran en un rango de entre 24.6 ng/ml y 110 ng/ml, de acuerdo con la dosis y el régimen de administración.

La administración de duloxetina junto con las comidas o al acostarse retrasa el t_máx hasta 4 horas. Esto se explica por la disminución de la motilidad gastrointestinal, que se produce en presencia de alimentos, especialmente de grasas, y al ir a dormir. Esta reducción de la motilidad podría aumentar el tiempo de exposición de la sustancia a la degradación intraluminal e intraparietal, o a diversos procesos metabólicos y, por lo tanto, a disminuir la proporción absorbida. Sin embargo, los expertos comprobaron que estos efectos se producen a una escala muy pequeña y no resultan clínicamente significativos. Por ende, señalan que la duloxetina puede ser administrada en cualquier momento del día y sin relación con las comidas; tampoco se requieren ajustes de la dosis.

Este fármaco se distribuye extensamente en todo el cuerpo. Más del 90% de la duloxetina circula unida a proteínas plasmáticas. Empero, las alteraciones en la unión proteica no producen interacciones farmacológicas relevantes. La duloxetina atraviesa la barrera hematoencefálica y tiene una buena distribución cerebral. Se metaboliza principalmente con dos metabolitos farmacológicamente inactivos: el conjugado de glucurónico de 4-hidroxiduloxetina y el conjugado de sulfato de 5-hidroxi,6-metoxiduloxetina. Su interacción con el sistema enzimático citocromo P450 es llevada a cabo principalmente por las enzimas CYP2D6 y CYP1A2, de las cuales la segunda es la de mayor relevancia clínica.

Luego de la administración de duloxetina marcada con ¹⁴C, los investigadores comprobaron que el 72% de la radiactividad se excreta en orina, principalmente bajo la forma de sus dos metabolitos principales. La radiactividad detectada en la materia fecal fue inferior al 5% de la dosis y se excretó dentro de las 96 horas posteriores a la ingesta, lo que sugiere la participación de la excreción por vía biliar.

Grupos poblacionales especiales

El sexo y el tabaquismo influyen en la vía de disponibilidad de la duloxetina. Esto se justificaría por el metabolismo del agente, que se realiza por medio de la enzima CYP1A2, que tiene menor actividad en las mujeres y mayor expresión en los fumadores. Las mujeres parecen tener una mayor concentración sistémica de duloxetina en comparación con los hombres; a su vez, los fumadores podrían tener una concentración hasta un 30% menor que los no fumadores. Es decir, que si se combinan ambas características, un hombre fumador obtendría concentraciones plasmáticas 57% inferiores que una mujer no fumadora. Otra variable que demora la eliminación de la duloxetina es la edad mayor. No obstante, los científicos observaron que estos efectos tienen menor impacto a nivel individual que muchas otras variables interpersonales. Por ello, la farmacocinética de la duloxetina es muy similar entre estos grupos y no se recomienda modificar las dosis sobre la base de estos parámetros exclusivamente.

Asimismo, los pacientes que tienen insuficiencia hepática clínicamente grave presentan menor capacidad de metabolizar y eliminar esta sustancia. Luego de una dosis única de 20 mg de duloxetina por vía oral, las personas con alteración hepática moderada (clase B de la escala Child-Pugh) tienen concentraciones plasmáticas 5 veces mayores que los sujetos sanos, y la eliminación de esta sustancia demoró 3 veces más que en los controles; sin embargo, la concentración plasmática máxima (C_máx) no se vio modificada. De todas maneras, el uso de duloxetina en pacientes con insuficiencia hepática no se recomienda de rutina.

Igualmente, se detectaron concentraciones elevadas de duloxetina y sus metabolitos en los individuos con insuficiencia renal terminal (IRT) que requerían diálisis. Dado que el t_1/2 no varió, los profesionales adjudican este incremento de los niveles plasmáticos al aumento de la disponibilidad oral. La relevancia de este hecho radica en que al administrarse dosis múltiples de este fármaco podrían acumularse los metabolitos inactivos debido a la imposibilidad de ser excretados por vía urinaria. Al igual que con la insuficiencia hepática, el empleo de duloxetina no se recomienda para los pacientes con IRT ni para aquellos que presentan insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 ml/min). Por el contrario, los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (depuración de creatinina entre 30 y 80 ml/min) no experimentan modificaciones en la eliminación de duloxetina y no requieren ajustes de dosis.

Con respecto a la lactancia, los expertos estiman que un lactante consume aproximadamente el 0.14% de la dosis materna de duloxetina (alrededor de 2 µg/kg/día en promedio). Si bien es una dosis pequeña del fármaco, hasta el momento el perfil de seguridad de la duloxetina ha sido investigado de manera sistemática en los niños. El médico tratante debe evaluar los riesgos de la exposición del niño a la duloxetina y los beneficios de la lactancia materna al decidir el tratamiento a implementar.

Interacciones farmacológicas

Pueden producirse en dos sentidos: por un lado, que la duloxetina modifique la actividad de otros fármacos y, por el otro, que otros fármacos alteren la actividad de la duloxetina. En los estudios que se describen a continuación se evaluaron agentes seleccionados de acuerdo con su interacción con las enzimas específicas del sistema enzimático citocromo P (CYP), sin tener en cuenta la probabilidad de que estas sustancias se utilicen en forma combinada con duloxetina.

No existen datos en la bibliografía acerca de las interacciones de la duloxetina con los transportadores del sistema nervioso. No obstante, debido a que este fármaco alcanza rápidamente el equilibrio dentro del cerebro y fuera de éste, se supone que se distribuye principalmente mediante difusión pasiva y, por lo tanto, las interacciones con los transportadores no tendrían demasiada relevancia.

Los investigadores comprobaron que la duloxetina es capaz de inhibir la actividad del CYP2D6, por lo que podría afectar la farmacocinética de otros agentes que se metabolicen por medio de esta enzima. Por el contrario, la inducción de las enzimas CYP1A2 y CYP3A es poco probable que se produzca con las dosis empleadas habitualmente.

Ciertos fármacos utilizados como protectores gástricos que incrementan el pH del tracto gastrointestinal podrían promover la liberación y la absorción temprana de la duloxetina luego de su administración por vía oral. Sin embargo, no se comprobó que afecten la farmacocinética del psicofármaco. Además, el carbón activado es capaz de reducir la C_máx de la duloxetina, lo que implica que ante una sobredosis de esta sustancia, el carbón activado podría ser una buena opción terapéutica precoz.

La administración de duloxetina en forma simultánea con inhibidores de la CYP2D6 es capaz de incrementar hasta en un 60% la C_máx de este fármaco. No obstante, dado que la relevancia clínica de este hallazgo depende de la tolerancia individual a las diferentes concentraciones del agente, no se recomienda realizar ajustes en la dosis de duloxetina en estos casos. Por el contrario, los inhibidores de la CYP1A2 son capaces de aumentar de forma considerable la C_máx de esta sustancia_, por lo que no se aconseja esta combinación farmacológica.

Dado que la duloxetina es un inhibidor moderadamente potente de la CYP2D6, los autores sugieren tener cautela al indicar simultáneamente otros fármacos que sean metabolizados por medio de esta enzima y que tengan un índice terapéutico estrecho, como algunos antidepresivos tricíclicos, determinados antipsicóticos y ciertos antiarrítmicos. Por el contrario, las sustancias que son sustrato de la enzima CYP1A2 no requieren ajustes de dosis.

Los efectos adversos más frecuentes producidos por la duloxetina son las náuseas, las cefaleas, la sequedad de boca, el insomnio, la somnolencia, la constipación, la diarrea y la hiperhidrosis. Se recomienda cuidado en caso de administrarse en forma concomitante otras sustancias que pueden producir las mismas reacciones secundarias. Un grupo de fármacos para tener en cuenta son los agentes serotoninérgicos, que junto con la duloxetina pueden desencadenar síndrome serotoninérgico. Debido a la posibilidad de que se produzcan episodios de hipotensión ortostática, otra combinación para considerar es la que asocia la duloxetina con diuréticos. Por su parte, la vinculación de la duloxetina con las benzodiazepinas puede incrementar la sedación.

En cuanto al alcohol, la interacción más importante parece darse a nivel hepático. En los pacientes no alcohólicos o que presentan enfermedad hepática crónica, la duloxetina parece agravar el grado de alteración de este órgano, por lo que no se recomienda utilizar este fármaco en personas que consumen cantidades excesivas de alcohol.

Conclusiones

En resumen, la duloxetina es un fármaco que se depura principalmente por medio del metabolismo vía CYP1A2 a metabolitos inactivos, que luego son eliminados por vía renal. La farmacocinética de la duloxetina puede verse afectada si se produce su administración concomitante con inhibidores de esta enzima, con sustratos de la enzima CYP2D6 que tengan un índice terapéutico estrecho o en pacientes con enfermedad renal grave, IRT o insuficiencia hepática. En general, la variabilidad de la farmacocinética entre los diferentes sujetos es alta. Por lo tanto, cuando los pacientes no responden al tratamiento, podría ser útil realizar una evaluación terapéutica para diferenciar entre aquellos que no responden y los pacientes que no adhieren a la terapéutica.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría