Repasan la Farmacología de los Anticoagulantes Inhibidores del Factor Xa

• AUTOR : Rupprecht H, Blank R
• TITULO ORIGINAL : Clinical Pharmacology of Direct and Indirect Factor Xa Inhibitors
• CITA : Drugs 70(16):2153-2170, 2010
• MICRO : Se presenta una revisión de los principales inhibidores directos e indirectos del factor Xa, que se caracterizan por ventajas en relación con los anticoagulantes tradicionales en cuanto al rápido comienzo de acción, el perfil de seguridad y la menor probabilidad de interacciones con alimentos y medicamentos.

 

Introducción

En función de las limitaciones de la heparina no fraccionada, las heparinas de bajo peso molecular y los antagonistas de la vitamina K, se destaca la necesidad de nuevas estrategias antitrombóticas. Se reconoce al factor Xa (FXA) como un parámetro relevante en la cascada de la coagulación, dado que puede activarse por la intervención de la vía extrínseca o de la vía intrínseca. El FXA se une al factor V activado sobre la superficie plaquetaria para dar lugar al complejo de la protrombinasa; por lo tanto, los inhibidores del FXA impiden la generación de la trombina en lugar de limitar su actividad. Ahora se cuenta con inhibidores directos (ID-FXA) e indirectos del FXA (II-FXA).

Fármacos de acción indirecta

Los II-FXA dependen de la antitrombina para ejercer sus efectos. Los II-FXA se unen con el FXA libre, mientras que los ID-FXA pueden unirse tanto con la forma libre del FXA como con su fracción ligada al complejo de la protrombinasa o presente en el interior de los trombos.

Entre los II-FXA se cita al fondaparinux, un pentasacárido sintético. Debido a su tamaño molecular, este fármaco no inhibe la actividad de la trombina y requiere la antirtrombina como cofactor. Por lo tanto, se define al fondaparinux como un II-FXA. Cada molécula de este producto puede unirse y disociarse en forma repetida de la antitrombina, con la posibilidad de activar múltiples moléculas. Después de su administración por vía subcutánea, el fondaparinux se absorbe rápidamente y alcanza concentraciones plasmáticas máximas (C_MÁX) en menos de 2 horas. Se indica en una única dosis diaria en virtud de su prolongada vida media. Se observa una respuesta predecible y dependiente de la dosis, por lo cual no se requiere el control de la actividad anticoagulante. Como se excreta sin modificaciones metabólicas por vía renal, está contraindicado en los pacientes con depuración de creatinina inferior a 30 ml/min. De acuerdo con los autores, el fondaparinux no se asocia a interacciones farmacológicas relevantes con otros productos, incluidos la aspirina, la warfarina, la digoxina y el sulfato de protamina. En caso de hemorragia incontrolable, el factor VIIa recombinante parece una alternativa eficaz.

La utilidad del fondaparinux para la prevención de la tromboembolia venosa (TEV) se ha demostrado en los estudios aleatorizados y controlados PENTATHLON, EPHESUS, PENTAMAKS y PENTHIFRA, en los cuales el fármaco se indicó en individuos sometidos a cirugías ortopédicas. En un metanálisis de los datos de los 4 ensayos (n = 7 344), el fondaparinux se asoció a una reducción significativa de la incidencia de episodios de TEV (p < 0.001) en el contexto de una mayor incidencia de hemorragia. Sin embargo, las tasas de hemorragia relacionadas con mortalidad, internación prolongada o necesidad de nuevas cirugías fueron similares a las descritas para el grupo de control activo que recibió enoxaparina. En estudios realizados en pacientes sometidos a cirugías abdominales (APOLLO, PEGASUS) o gravemente enfermos (ARTEMIS), la administración de fondaparinux se asoció a una reducción significativa del riesgo de TVE.

En los ensayos aleatorizados MATISSE, se comparó la eficacia del fondaparinux con la de la enoxaparina para el tratamiento de pacientes con TVE, con tasas de recurrencia respectivas de 3.9% y 4.1% para niveles comparables de riesgo de hemorragia.

De acuerdo con los resultados del estudio aleatorizado OASIS-5, en el que participaron pacientes con síndrome coronario agudo, el fondaparinux no fue inferior a la enoxaparina en el criterio combinado de mortalidad, infarto de miocardio e isquemia refractaria. Además, este fármaco se vinculó a una reducción significativa del riesgo de hemorragia grave en comparación con la enoxaparina, así como a una mayor disminución de la mortalidad a los 30 días y a los 6 meses. Estos resultados se corroboraron en protocolos posteriores.

El fondaparinux no se asocia a toxicidad hepática o alteraciones de la actividad de los osteoblastos y, en función de la información disponible, no parece vincularse al riesgo de plaquetopenia. Si bien podría resultar una alternativa segura en el embarazo, se lo considera contraindicado ante la falta de datos concluyentes. Se hace hincapié en que el fondaparinux constituye una recomendación preferencial para la profilaxis y el tratamiento en sujetos con TEV y síndrome coronario agudo, en función de su elevada eficacia, adecuado perfil de seguridad y practicidad de la administración de una aplicación al día. En el síndrome coronario agudo y para la prevención de la TEV se indica una dosis de 2.5 mg/día, con reducción a 1.5 mg en los pacientes con insuficiencia renal. El tratamiento de la TEV requiere dosis de 7.5 mg/día, aunque se recomiendan dosis de 5 mg en las personas con menos de 50 kg y dosis de 10 mg en las que superan los 100 kg.

En otro orden, el idraparinux, un derivado hipermetilado del fondaparinux, se caracteriza por una vida media prolongada que permitiría su administración semanal. Sin embargo, en ensayos clínicos de tratamiento de la TEV y la fibrilación auricular, el fármaco se vinculó a un elevado riesgo de hemorragias graves, incluidos episodios de sangrado intracraneal. El ibrabiotaparinux es un derivado del idraparinux con propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas comparables con las de la molécula original; no obstante, puede ser rápidamente neutralizado mediante la infusión intravenosa de avidina, una proteína aviaria que reduce la actividad antagonista de FXA un 77.8%. En el ensayo EQUINOX, se describió una eficacia clínica del ibrabiotaparinux comparable con la del fondaparinux en cuanto a la tasa de TEV recurrente, en el contexto de menores índices de hemorragia. Otros ensayos clínicos, como CASSIOPEA y BOREALIS, aún se encuentran en fase de análisis.

Fármacos de acción directa

Estos productos son pequeñas moléculas que se administran por vía oral. Se ha demostrado su capacidad para unirse en forma directa con el sitio activo del FXA y, así, impedir de modo reversible su interacción con la protrombina. A diferencia de los II-FXA, los ID-FXA no requieren la presencia de la antitrombina como cofactor y pueden inactivar tanto al FXA libre como a su fracción incorporada al complejo de la protrombinasa o presente en los trombos.

El rivaroxabán es un ID-FXA competitivo y altamente selectivo, caracterizado por su rápida absorción con una C_MÁX alcanzada a las 2.5 a 4 horas. La biodisponibilidad se estima en un 80%, con una relación proporcional entre la dosis administrada y la concentración plasmática. Su vida media fue de 5 a 9 horas en voluntarios sanos y de 11 a 13 horas en pacientes añosos, lo que se atribuye a la reducción de la excreción renal. Si bien no se requiere un ajuste de la dosis en los sujetos de edad avanzada, se contraindica su uso ante una depuración de creatinina inferior a 30 mg/dl. Como se metaboliza por acción del citocromo P450, está contraindicado en los pacientes con insuficiencia hepática o que reciben inhibidores potentes de la isoenzima CYP3A4, como el cetoconazol. No se dispone de antídotos específicos, si bien el factor VIIa de origen recombinante parece revertir los efectos del rivaroxabán sobre el tiempo de protrombina y la generación de trombina en modelos experimentales. No se describieron interacciones relevantes con la aspirina, la ranitidina, la digoxina, la atorvastatina ni la enoxaparina.

El rivaroxabán se encuentra aprobado en diferentes países para la profilaxis de la TEV después del reemplazo total de cadera o de rodilla, sobre la base de los resultados de 4 estudios de fase III del programa RECORD. En relación con la terapia de la TEV, en los ensayos ODIXa-DVT y EINSTEIN-DVT se comparó el rivaroxabán con un tratamiento activo (heparina no fraccionada o de bajo peso molecular sucedida de warfarina) y se hallaron niveles comparables de eficacia y seguridad. Asimismo, se encuentran en curso otros protocolos en los que se intenta demostrar la utilidad del rivaroxabán en pacientes con fibrilación auricular o síndrome coronario agudo.

Por otra parte, el apixabán es un ID-FXA selectivo, reversible y no competitivo. Se caracteriza por su rápida absorción después de la administración por vía oral, con una biodisponibilidad del 66%. En dosis equipotentes, induce una menor prolongación del tiempo de sangrado que la aspirina o la warfarina. Se lo ha evaluado para la prevención de la TEV con resultados promisorios. En cambio, el estudio APPRAISE-1, en el que participaron pacientes con síndrome coronario agudo, debió interrumpirse en su rama de dosis elevadas por un número excesivo de casos de hemorragias. El estudio APPRAISE-2 se encuentra en curso, con el uso de 2 dosis diarias de 5 mg.

Entre otros ID-FXA indicados por vía oral se mencionan el betrixabán, el edoxabán y el eribaxabán, el letaxabán y el otamixabán, en distintas etapas de evaluación en ensayos de fases II y III.

Conclusiones

Mientras que las heparinas y los antagonistas de la vitamina K se consideraron los fármacos de referencia para la terapia anticoagulante durante décadas, los nuevos productos, como los ID-FXA y los II-FXA, parecen eficaces para evitar los inconvenientes relacionados con la seguridad y eficacia de las moléculas tradicionales. El fondaparinux podría considerarse una terapia de elección para diferentes indicaciones clínicas de terapia antitrombótica. En comparación con los antagonistas de la vitamina K, los ID-FXA de administración oral se asocian a un comienzo de acción más rápido, una menor probabilidad de interacciones con alimentos y medicamentos, y efectos terapéuticos predecibles sin necesidad de monitoreo periódico. Los actuales inhibidores del FXA parecen representar el comienzo de futuras estrategias personalizadas de tratamiento anticoagulante.

Especialidad: Bibliografía - Hematología