Repasan la Terapia con Repaglinida en los Pacientes con Diabetes Tipo 2

• AUTOR : Scott L
• TITULO ORIGINAL : Repaglinide: A Review of Its Use in Type 2 Diabetes Mellitus
• CITA : Drugs 72(2):249-272, 2012
• MICRO : La repaglinida puede definirse como una opción eficaz y segura para el tratamiento de los pacientes con diabetes tipo 2, tanto en monoterapia como en tratamientos combinados con metformina y otros hipoglucemiantes orales.

Introducción

La diabetes es una enfermedad de proporciones epidémicas en todo el mundo. Esta afección se vincula con importantes repercusiones para la salud pública, y la mayor parte de los costos económicos son una consecuencia directa del enfoque de las complicaciones crónicas, como la nefropatía, la retinopatía, la neuropatía y la aterosclerosis.

El mecanismo patogénico fundamental es la disfunción de las células beta del páncreas, con deficiencia de insulina, resistencia a esta hormona en los tejidos periféricos y alteraciones en la secreción de otras hormonas. Por consiguiente, el objetivo principal de la terapia de la diabetes es el control de la glucemia, con el fin de evitar las complicaciones microvasculares y macrovasculares de la enfermedad. En este sentido, se destaca la relevancia de la regulación de la glucemia posprandial (GPP), la cual es un factor de riesgo independiente para las enfermedades cardiovasculares. La mejoría de la GPP en los pacientes con diabetes tipo 2 o con alteraciones de la tolerancia a la glucosa podría asociarse con la prevención o el enlentecimiento de la progresión de la afección cardiovascular.

La hemoglobina glucosilada (HbA1c) es un parámetro utilizado para evaluar el control glucémico en estos enfermos; se estima que la GPP contribuye en un importante porcentaje sobre este biomarcador.

Se ha establecido, en función de la experiencia clínica, la eficacia de la repaglinida, un antidiabético de administración por vía oral, que se indica como monoterapia o en combinación con otros hipoglucemiantes para la mejoría y el mantenimiento del control de la glucemia en pacientes adultos con diabetes tipo 2. Se presenta una revisión de la eficacia y la tolerabilidad de este fármaco, así como una evaluación de sus propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia

La repaglinida es un derivado carbamobenzoico, relacionado con la estructura química de las meglitinidas. Actúa como secretagogo insulínico de acción breve mediante la estimulación de la liberación temprana de insulina por parte de las células beta. Este mecanismo es mediado por el cierre de los canales de potasio sensibles al adenosín trifosfato, con entrada de calcio al interior celular y exocitosis de gránulos que contienen insulina. Las meglitinidas, como la repaglinida, interactúan con las células beta en un sitio de unión diferente del utilizado por las sulfonilureas. En personas con diabetes tipo 2, la repaglinida induce efectos insulinotrópicos dependientes de la glucemia y de la dosis administrada. Tanto el rápido inicio de acción como el breve período de actividad de la repaglinida permiten la indicación del fármaco en forma previa a las comidas.

Además de su efecto sobre la glucemia, se han reconocido acciones de la repaglinida sobre el sistema cardiovascular. En pacientes con diabetes tipo 2, se demostró una mayor reducción del espesor miointimal carotídeo ante la terapia con repaglinida, en comparación con la administración de sulfonilureas; este efecto beneficioso se correlacionó con la mejoría del control glucémico y con la disminución de los biomarcadores inflamatorios de aterosclerosis. Asimismo, en comparación con la glibenclamida, la repaglinida parece reducir la sensibilidad de las plaquetas al adenosín difosfato durante el ayuno. Además, la terapia con repaglinida se vincula con una optimización de la reactividad arterial braquial y con atenuación de los índices de agresión oxidativa.

Farmacocinética

En modelos con voluntarios sanos, se verificó que la repaglinida se absorbe en forma rápida tras la administración de una o múltiples dosis de 2 mg por vía oral. La concentración sérica máxima se alcanza en una hora. En el intervalo de 0.25 a 4 mg, la farmacocinética de la repaglinida es proporcional a la dosis. Se observa una acentuada variabilidad interindividual en el área bajo la curva de las concentraciones séricas del fármaco tras la administración de múltiples dosis en pacientes diabéticos; sin embargo, la variabilidad intraindividual es reducida. Estas variaciones podrían explicarse, al menos en parte, por las diferencias en la actividad de la citocromo 450.

La repaglinida se metaboliza en forma completa y rápida mediante oxidación y conjugación con ácido glucurónico, con participación de las isoenzimas CYP2C8 y CYP3A4. No se han identificado metabolitos con efecto hipoglucemiante. La repaglinida es eliminada principalmente en el hígado, con excreción biliar y fecal de los metabolitos.

Se cita que la edad no parece modificar la farmacocinética de la repaglinida en voluntarios sanos, si bien no puede descartarse una mayor sensibilidad de los ancianos al tratamiento. En relación con las hepatopatías crónicas, se verifica un aumento significativo de la exposición al fármaco, con prolongación de la eliminación. En cambio, no se reconocen cambios destacados en la farmacocinética de la repaglinida en sujetos con insuficiencia renal leve a moderada.

Se advierte que la repaglinida es un sustrato del trasportador hepático OATP1B1, por lo cual los polimorfismos en el gen SLCO1B1 constituyen un determinante de las variaciones interindividuales en la farmacocinética de este producto. Asimismo, se recomienda precaución en sujetos que reciben inductores (rifampicina, barbitúricos, carbamazepina) o inhibidores (cetoconazol, itraconazol, eritromicina, trimetoprima, gemfibrozil, montelukast) de la actividad de las isoenzimas CYP2C8 y CYP3A4. En cambio, la coadministración de cimetidina, nifedipina, estrógenos o simvastatina no parece modificar en forma significativa la farmacocinética de la repaglinida.

Eficacia terapéutica

La eficacia de la repaglinida como monoterapia o en asociación con otros hipoglucemiantes orales ha sido evaluada en diversos estudios clínicos aleatorizados, con una duración de hasta 52 semanas y la participación de pacientes diabéticos tipo 2 con inapropiado control metabólico.

En ensayos comparativos contra placebo, la terapia con repaglinida durante 16 a 24 semanas se relaciona con mejoría significativa del control glucémico, en forma independiente de la edad, el índice de masa corporal o la terapia previa con otros antidiabéticos orales. Asimismo, se dispone de estudios de comparación de la administración de repaglinida contra otros secretagogos, como las sulfonilureas, en los que se comprobó mejoría o mantenimiento del control de la glucemia en forma independiente de la duración de la enfermedad, el índice de masa corporal, los niveles de péptido C o de insulina, la edad, el sexo o el grupo étnico.

En este contexto, en un protocolo observacional en el que participaron 107 806 pacientes diabéticos, no se comprobaron diferencias significativas en el riesgo de mortalidad por todas las causas entre aquellos individuos con antecedentes de infarto de miocardio que recibían ya sea metformina o bien repaglinida o glicazida.

Del mismo modo, se verificó la eficacia de la repaglinida sobre el control glucémico en estudios comparativos con metformina y pioglitazona. Estos resultados se mantuvieron incluso en subgrupos específicos, como los pacientes diabéticos ancianos con deterioro de la función renal. Los datos reunidos en los diversos ensayos fueron congruentes con las conclusiones de estudios observacionales en atención primaria y con la experiencia clínica.

Tolerabilidad y dosificación

La indicación de repaglinida por vía oral (0.5 a 4 mg en tres tomas diarias), ya sea como monoterapia o bien en tratamientos combinados, se asoció con adecuada tolerabilidad en los pacientes con diabetes tipo 2 que participaron de los ensayos aleatorizados. La mayor parte de los efectos adversos atribuidos al tratamiento fueron leves a moderados. En los estudios clínicos, las reacciones no deseadas que se vincularon en mayor medida con la interrupción del tratamiento incluyeron la hiperglucemia, la hipoglucemia y sus síntomas relacionados. El único efecto adverso cuya incidencia fue superior en un 5% para la repaglinida con respecto al placebo fue la infección de la vía aérea superior; en cambio, las características y la incidencia de los efectos adversos relacionados con el tratamiento fueron comparables entre la repaglinida y las sulfonilureas.

La repaglinida se indica en pacientes con diabetes tipo 2 en quienes la hiperglucemia no puede controlarse de forma adecuada con dieta, reducción de peso y ejercicio. El intervalo de dosis recomendadas es de 0.5 a 4 mg, que se administran con las comidas, con una dosis máxima diaria de 16 mg. Los ajustes en la dosificación se determinan en función de la glucemia, con mayor énfasis en los valores en ayunas. Si la monoterapia con repaglinida no resulta suficiente, puede adicionarse a la terapia tanto metformina como una tiazolidindiona.

Conclusiones

Con el objetivo de reducir el riesgo de complicaciones de la diabetes tipo 2, se recomienda en la actualidad un objetivo de HbA1c inferior a 7%, o bien 6.5% en algunos casos específicos. Se dispone de información que permite fundamentar que el enfoque temprano de la hiperglucemia asegura una mayor repercusión sobre el pronóstico cardiovascular. Se propone, como terapia de primera elección, la administración de metformina en sujetos que no alcanzan un control adecuado pese a los cambios en el estilo de vida. Se advierte la necesidad de un abordaje individualizado, en términos de las distintas comorbilidades, manifestaciones clínicas de la enfermedad y respuesta a los tratamientos. La elección de un hipoglucemiante oral involucra la consideración de diversas variables, como la presencia de obesidad, factores de riesgo cardiovascular, nivel del control de la glucemia y aspectos farmacoeconómicos. En diversos estudios clínicos de adecuada calidad metodológica, se informó que la administración de repaglinida, como monoterapia o en asociación con otros fármacos, se asocia con el control adecuado de la glucemia en sujetos con tratamiento previo o sin él. La indicación de este producto fue bien tolerada en los enfermos con diabetes tipo 2, con un perfil de efectos adversos similar al observado para otros secretagogos.

De este modo, la repaglinida puede definirse como una opción eficaz para el tratamiento de los pacientes con diabetes tipo 2.

Ref : ENDO, CLMED, CARDIO.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Clínica Médica - Endocrinología