Repasan las Propiedades Farmacocinéticas y Farmacodinámicas del Vildagliptin

• AUTOR : He Y
• TITULO ORIGINAL : Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Vildagliptin
• CITA : Clinical Pharmacokinetics 51(3):147-162, 2012
• MICRO : El vildagliptin es un fármaco de absorción rápida e independiente de los alimentos, que disminuye la glucemia en ayunas o posprandial, con optimización funcional de las células beta y de la sensibilidad de las células alfa a la glucosa. En dosis de 50 mg en una o dos tomas diarias, es un tratamiento seguro y eficaz para la terapia de los pacientes con diabetes tipo 2.

Introducción

Tanto la prevalencia de diabetes tipo 2 como la de sus complicaciones asociadas con morbimortalidad (enfermedad cardiovascular, retinopatía, nefropatía) continúan en aumento. La mejoría del control de la glucemia se considera el fundamento de la terapia de esta enfermedad. Se recomienda en la actualidad a la metformina como fármaco de primera elección, con incorporación de otros productos cuando la monoterapia no resulta eficaz. La terapia basada en incretinas, como los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) y los inhibidores de la dipeptidil peptidasa tipo 4 (DPP-4), han empezado a proponerse como tratamientos de elección. Se indica que las incretinas, como el GLP-1 y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), son hormonas que se liberan a la circulación en respuesta a la ingesta de alimentos con el fin de mantener la homeostasis de la glucosa y estimular la secreción de insulina. En este contexto, la DPP-4 es una aminopeptidasa de distribución ubicua, que incluye una fracción soluble que conserva actividad enzimática. La DPP-4 degrada las incretinas endógenas; los inhibidores de esta enzima han sido aprobados como tratamiento de la diabetes en diversos países. El incremento de los niveles endógenos de GLP-1 como consecuencia de la inhibición de la DPP-4 se vincula con un menor riesgo de hipoglucemia y aumento ponderal, en comparación con el uso de sulfonilureas y glinidas. Los antagonistas de la DPP-4 de administración oral, por lo tanto, podrían representar una adecuada alternativa para la terapia con metformina. El vildagliptin es un inhibidor potente, reversible y selectivo de la DPP-4, que se asocia con eficacia y buena tolerabilidad en sujetos con diabetes tipo 2 cuando se indica como monoterapia o bien en asociación con otros fármacos antidiabéticos.

En la presente revisión, se describe una actualización de las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de vildagliptin.

Farmacocinética clínica

En modelos con voluntarios sanos y pacientes con diabetes tipo 2, el vildagliptin se absorbe en forma rápida, con un tiempo necesario para alcanzar la concentración plasmática máxima (Cmáx) de 1.5 h. La biodisponibilidad absoluta se estima en 85%. Si bien la posibilidad de circuito enterohepático o de sitios adicionales de absorción en el tubo digestivo permite sospechar un posible segundo nivel máximo, no se ha reconocido este efecto en estudios experimentales. Se especula que vildagliptin se absorbe en forma paracelular, dadas sus propiedades fisicoquímicas. La administración conjunta con alimentos de alto contenido graso se vincula con una demora en la absorción y una reducción de la Cmáx y el área bajo la curva (ABC) para la concentración plasmática de 19% y 10%, en ese orden. Estas modificaciones no alcanzan relevancia clínica, por lo cual el vildagliptin puede administrarse en forma independiente del momento de la comidas.

Se señala que el fármaco solo se une con las proteínas plasmáticas en una escasa proporción. El vildagliptin se distribuye en los glóbulos rojos en forma similar a las concentraciones plasmáticas; asimismo, se reconoce una extensa distribución en el espacio extravascular.

La principal vía metabólica del vildagliptin es la hidrólisis con formación del metabolito LAY151, en la cual participa en forma parcial la propia DPP-4. Se describen, también, otros metabolitos surgidos por conjugación con ácido glucurónico o por oxidación. El 23% de la dosis administrada se elimina sin procesos metabólicos; la principal vía de excreción es renal, tanto de la molécula original como sus metabolitos. La vida media de eliminación es de 2.13 h para la administración por vía oral. En estudios farmacocinéticos, se ha informado que vildagliptin no se acumula tras la indicación de múltiples dosis en estado de equilibrio. No se reconocen diferencias en la farmacocinética del vildagliptin entre los sujetos sanos y los pacientes con diabetes tipo 2.

Asimismo, este fármaco no se relaciona con efectos inductores o inhibidores de las enzimas del sistema enzimático citocromo P450 y es un sustrato débil y de baja afinidad de la glucoproteína P. En consecuencia, el riesgo de interacciones farmacológicas de significación clínica se considera reducido. De este modo, no se han comprobado interacciones farmacocinéticas con otros fármacos antidiabéticos, así como con antagonistas de los canales de calcio, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o agentes de estrecho índice terapéutico, como la digoxina o la warfarina.

Se advierte que, en individuos de más de 70 años, el ABC y la Cmáx del vildagliptin se incrementan en comparación con los sujetos más jóvenes. El deterioro de la función renal descrita en individuos añosos se considera la causa de esta mayor exposición al fármaco. No obstante, la edad no se vincula con efectos sobre la capacidad del vildagliptin para la inhibición de la DPP-4, por lo cual no parece necesario el ajuste de la dosificación en los pacientes ancianos. Del mismo modo, las diferencias farmacocinéticas entre hombres y mujeres o entre sujetos con un índice de masa corporal normal o elevado no resultan estadísticamente significativas. En estudios en los que participaron individuos de etnia blanca, afroamericanos o de origen hispano, no se comprobaron diferencias en la farmacocinética del vildagliptin.

Se ha señalado que el ABC y Cmáx para el vildagliptin se incrementan ante la reducción de la depuración de creatinina, si bien la exposición total no se correlaciona de forma lineal con la magnitud de la insuficiencia renal. De todos modos, en estudios de seguridad y eficacia en los que participaron pacientes con diabetes tipo 2 con insuficiencia renal moderada a grave, se informó que el tratamiento con 50 mg diarios de vildagliptin durante 24 semanas resultó una estrategia eficaz, segura y bien tolerada. De forma similar, si bien el hígado constituye uno de los principales órganos encargados del metabolismo del vildagliptin por medio de hidrólisis, no se ha descrito una correlación entre la magnitud de la insuficiencia hepática y los cambios en la exposición al fármaco. Por consiguiente, la disfunción hepática no parece modificar la farmacocinética del vildagliptin.

Farmacodinamia clínica

El vildagliptin es un potente inhibidor de la DPP-4, con una concentración plasmática requerida de 2.7 nmol/l para alcanzar el 50% de este efecto antagonista en modelos in vitro. El comienzo de acción es rápido y permite la inhibición completa de la actividad enzimática, incluso para las dosis más bajas de las evaluadas, si bien se reconoce una relación acentuada entre la dosis y el efecto del fármaco. La elevada potencia de vildagliptin se atribuye a que, además de unirse con la DPP-4, este fármaco constituye a su vez un sustrato de la enzima, con producción de un metabolito inactivo. Por lo tanto, el vildagliptin interactúa con la DPP-4 con una lenta tasa de disociación. Se agrega que las concentraciones de GLP-1 se incrementan por acción del tratamiento con vildagliptin, tanto durante el ayuno como en respuesta a los alimentos. Estos efectos son independientes del grupo étnico de los pacientes. Se hace énfasis en que la administración de vildagliptin se vincula con una reducción de los niveles de glucemia tanto durante el período de ayuno como después de la ingesta de alimentos. No se observan beneficios terapéuticos adicionales cuando la dosificación excede el uso de 2 dosis diarias de 50 mg. En modelos clínicos, se ha sugerido que el vildagliptin no altera el vaciamiento gástrico, por lo cual, a diferencia de los agonistas del GLP-1, este proceso digestivo no participa en forma destacada en los efectos hipoglucemiantes del fármaco.

Se agrega que la administración de vildagliptin se ha correlacionado con un incremento de la insulinemia en el ámbito de una prueba oral o intravenosa de tolerancia a la glucosa. Este efecto se vincula con un incremento de la capacidad máxima de liberación de insulina en relación con la administración crónica del fármaco.

Asimismo, dado que los efectos del vildagliptin sobre los niveles de glucagón parecen independientes de la insulina, se postula que los efectos supresivos de este agente sobre la secreción posprandial de glucagón no son secundarios a las modificaciones de la secreción endógena de insulina. El vildagliptin mejora la sensibilidad de las células alfa del páncreas a la glucosa en estudios experimentales; la sustancia se asocia así con un bajo potencial de hipoglucemia cuando se indica en combinación con otros antidiabéticos.

Conclusiones

El vildagliptin es un fármaco de absorción rápida e independiente de la presencia de alimentos, cuya vía principal de eliminación consiste en la hidrólisis hepática con escasa participación del sistema enzimático citocromo P450. El potencial de interacciones medicamentosas es reducido. No se han observado repercusiones significativas de la edad, sexo, grupo étnico o índice de masa corporal sobre las propiedades farmacocinéticas. Del mismo modo, la inhibición de la DPP-4 mediada por vildagliptin es rápida y dependiente de la dosis, con elevación significativa de los niveles circulantes de incretinas y supresión de los niveles posprandiales de glucagón. Por consiguiente, este agente disminuye la glucemia en ayunas o posprandial, con optimización funcional de las células beta y de la sensibilidad de las células alfa a la glucosa. Los autores concluyen señalando que vildagliptin, en dosis de 50 mg en una o dos tomas diarias, es un tratamiento seguro y eficaz, como monoterapia o en esquemas combinados, para los pacientes con diabetes tipo 2.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Clínica Médica - Endocrinología