Repasan los Parámetros Farmacocinéticos Vinculados con la Acumulación de Medicamentos

• AUTOR : Brocks D, Mehvar R
• TITULO ORIGINAL : Rate and Extent of Drug Accumulation After Multiple Dosing Revisited
• CITA : Clinical Pharmacokinetics 49(7):421-438, 2010
• MICRO : Se describen diferencias entre cada modalidad de administración de la dosis de los fármacos, cuya comprensión de resulta de interés para determinar la acumulación en estado de equilibrio y estimar la necesidad de modificaciones en la dosis o la posología de un esquema de tratamiento.

 

Introducción

La mayoría de los fármacos se administran mediante una secuencia repetitiva de múltiples dosis. Por lo tanto, la farmacocinética constituye una herramienta importante para la personalización del tratamiento. La acumulación de un fármaco representa un fenómeno complejo, vinculado con la vía y el modo de administración, y la distinción entre la eliminación de primer orden (lineal) o saturable (no lineal). En presencia de una farmacocinética lineal, con cifras constantes de depuración y volumen de distribución, la concentración en el estado de equilibrio (EE) puede predecirse mediante la determinación de los niveles del fármaco tras la aplicación de una dosis. Esta propiedad permite optimizar el esquema terapéutico en las primeras etapas del tratamiento. Por el contrario, ante una farmacocinética no lineal, no es posible estimar la acumulación mediante estos cálculos convencionales de cinética de compartimientos.

Si bien la acumulación de los medicamentos constituye un parámetro integral de las propiedades farmacocinéticas, sólo se dispone de pocas publicaciones científicas, la mayor parte de las cuales se limitan a modelos de compartimiento único después de una aplicación intravenosa. Asimismo, se ha investigado la acumulación en el plasma, sin considerar la farmacocinética en tejidos con menor perfusión.

En este estudio los autores analizaron los principios básicos del proceso de acumulación de los fármacos en modelos de compartimiento único y en contextos de mayor complejidad.

Principios generales

Los esquemas terapéuticos de las enfermedades crónicas incluyen no sólo la elección del fármaco, sino otros elementos relevantes, como la dosificación, la vía de administración y el intervalo entre las dosis. En la mayor parte de la bibliografía, los procesos de acumulación han sido investigados sobre la base de un modelo de compartimiento único abierto de dosis intravenosas en bolos. En estos estudios, se menciona la media de la concentración en EE como un parámetro de acumulación, mientras se opta por las concentraciones máxima (C_máx) y mínima o en valle (C_mín) como umbrales del intervalo terapéutico.

La administración intravascular directa de un fármaco representa la forma más rápida de acceder a la circulación sistémica y permite alcanzar de manera inmediata la C_máx, sucedida de un descenso de la concentración de primer orden. Esta forma de administración se restringe a la aplicación de fármacos en situaciones de emergencia (antiarrítmicos, antiepilépticos), si bien constituye el fundamento de los textos sobre farmacocinética para explicar los modelos de acumulación.

Cualquiera que sea la vía de administración, la repetición sistemática de las dosis durante un esquema de tratamiento da lugar a un nivel estable de concentración en condiciones de depuración constante total. El área bajo la curva (ABC) estimada del instante inicial hacia el infinito después de una dosis única se iguala con el ABC durante el intervalo entre dosis cuando se alcanza el EE. Esta relación resulta relevante y se la denomina ley de la superposición lineal. La depuración del fármaco puede calcularse mediante ecuaciones simples que involucran el uso de estos parámetros.

Para describir de manera apropiada la acumulación de los fármacos, se recurre al cálculo del factor de acumulación. Esta variable puede estimarse a partir del cociente entre la concentración medida en el EE y los niveles en los intervalos entre las dosis. Asimismo, es posible calcular este factor sobre la base de la vida media y la concentración del fármaco en el intervalo entre las dosis. Otra variable de interés para el análisis de la acumulación es el tiempo necesario para alcanzar el EE (T_SS). Dado que, en un modelo teórico, no puede alcanzarse un EE real en presencia de una cinética lineal, se ha establecido con fines prácticos que el equilibrio se verifica después de 3.3 a 7 vidas medias (equivalentes al 90% a 99% del EE teórico). Sin embargo, después de la administración de múltiples bolos intravasculares de un medicamento, no parece posible estimar de forma exacta el T_SS sobre la base exclusiva de la vida media.

Acumulación en otros contextos

La infusión intravascular intermitente de un medicamento se asocia con su administración a una tasa constante. Esta modalidad de aplicación es más frecuente durante la práctica clínica que la administración repetida de bolos y se vincula con la menor prevalencia de efectos adversos, dado que se obtienen menores concentraciones en el compartimiento intravascular, un descenso de la C_máx, o ambos. Distintos fármacos (antibióticos, antiarrítmicos, antiepilépticos) se indican con esta modalidad a los sujetos que no pueden recibir medicación por vía oral.

En estos casos, el factor de acumulación es dependiente tanto del cociente entre la vida media plasmática y el intervalo entre las dosis como de la duración de la infusión. Estas variables se emplean también para el cálculo del T_SS, ya que la prolongación de la duración se vincula con un aumento de este parámetro. Debido a las dificultades relacionadas con la interpretación de las concentraciones durante el período de administración, se recomienda obtener las muestras para la determinación de los niveles del fármaco después de finalizada la infusión.

Por otra parte, la absorción de primer orden es un proceso relacionado con las vías de administración que requieren un paso previo para que el fármaco alcance la circulación sistémica (vía oral, subcutánea o intramuscular). En el caso de la administración por vía oral, a pesar de la complejidad de los pasos necesarios para su absorción hasta la circulación, la suma de estas etapas constituye de manera global un proceso de primer orden. De manera similar a lo observado durante las infusiones breves, el descenso de la tasa de ingreso de un fármaco determina una menor constante de absorción de primer orden y provoca una reducción del cociente entre la C_máx y la C_mín en EE. Con el incremento del número de dosis administrada, se describe un acortamiento del tiempo necesario para alcanzar la C_máx, lo cual resulta de importancia para definir el momento de la obtención de una muestra para determinar la C_máx en el EE. A diferencia de lo descrito para la administración intramuscular, no es posible estimar con exactitud la C_máx, la C_mín y el ABC en el EE mediante el conocimiento exclusivo del intervalo entre las dosis y la constante de eliminación de primer orden. La estimación del T_SS resulta compleja, debido a que este parámetro depende tanto de la vida media y el intervalo entre las dosis como de la constante de la tasa de absorción de primer orden, entre otros.

Modelos con múltiples compartimientos

Estos modelos se asocian con una mayor complejidad, como consecuencia de las distintas vidas medias que se describen para cada compartimiento. Se ha propuesto definir como vida media operativa al intervalo entre las dosis cuando la C_máx en EE duplica a la obtenida después de la primera dosis. Este parámetro se modifica, entre otros, en función del intervalo entre dosis y el cociente de la C_máx y la C_mín en EE en un modelo de 2 compartimientos.

Uno de los ejemplos clínicos de cinética de compartimientos múltiples corresponde al uso de aminoglucósidos, un grupo de antibióticos con intervalo terapéutico reducido de amplio uso en la práctica médica. La C_máx se relaciona con la eficacia terapéutica y la C_mín se vincula con la toxicidad. Cuando la concentración se controla por un período prolongado, se verifica la presencia de una cinética de múltiples compartimientos. La determinación de las concentraciones plasmáticas es el método habitual para medir la exposición a un fármaco. Sin embargo, esta técnica no asegura la evaluación de la acumulación en otros tejidos. En modelos de simulación, los autores verificaron la presencia de acumulación en tejidos profundos, con niveles de C_máx en EE que no se obtienen después de una segunda dosis y con la necesidad de períodos más prolongados para que la C_mín alcance el EE. Estos resultados no coinciden con el concepto general de que la C_máxX y la C_mín de los aminoglucósidos se obtienen al mismo tiempo. En cambio, la acumulación en los tejidos periféricos se asemeja a los parámetros farmacocinéticos observados en el plasma, si bien con tasas más elevadas en términos del ABC y el T_SS.

Por otra parte, la amiodarona, un antiarrítmico liposoluble de alto volumen de distribución, se caracteriza por una prolongada vida media plasmática y propiedades farmacocinéticas correspondientes a un modelo de múltiples compartimientos. Así, la tasa y la magnitud de la penetración del medicamento en cada uno de estos compartimientos parecen variar de manera relevante. Se requiere la administración de dosis repetidas durante varios meses para que la acumulación desencadene efectos adversos por depósitos de la droga en la córnea, el hígado y el pulmón.

Otras variables

Estos ejemplos de cinética de compartimientos se elaboran sobre la presunción de la administración del medicamento en intervalos precisos. Sin embargo, esta situación no es habitual en los estudios clínicos o en la práctica cotidiana. Por lo tanto, puede observarse cierto nivel de variabilidad en las concentraciones plasmáticas o tisulares en relación con las diferencias en los intervalos de dosificación. Muchos enfermos no utilizan la medicación en el mismo horario a diario, debido a factores relacionados con el estilo de vida (patrón de descanso, necesidad de ingerir el fármaco con las comidas). En modelos de farmacología experimental, puede observarse que la administración irregular se asocia con variaciones de la C_máx y la C_mín en cada uno de los compartimientos estudiados. La presencia de diferencias en el nivel de variabilidad entre las concentraciones plasmática y tisular puede ser importante para los fármacos que actúan en los tejidos profundos, como la digoxina.

Cabe recordar que algunas sustancias (fenitoína, alcohol) se eliminan por mecanismos saturables con cinética no lineal. La mayoría de los modelos de evaluación farmacocinética de la fenitoína se fundamentan en esquemas de dosis repetidas hasta llegar al EE. En estas circunstancias se han estimado la tasa máxima de metabolismo y la constante de Michaelis-Menten (Km). Si bien estos esquemas describen la farmacocinética de esta droga, no resultan una opción óptima, dado que la fenitoína se metaboliza por medio de varias enzimas. Por lo tanto, es necesario el ajuste del modelo de estudio para incluir el resto de los sistemas de eliminación del fármaco, incluidos aquellos potencialmente saturables y no saturables.

Conclusiones

Se describen diferencias entre cada modalidad de administración de la dosis de los fármacos en función de las concentraciones y del EE, así como la presencia de factores que inciden en estos parámetros. Se reconoce que el T_SS y el cociente entre la C_máx y la C_mín no resultan uniformes para los distintos tejidos. La comprensión de estas diferencias resulta de interés para la determinación de la acumulación en el EE y para estimar la necesidad de modificaciones en la dosis o la posología de un esquema de tratamiento.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología