Repasan los Principales Efectos Adversos Neuropsiquiátricos de los Fármacos Antituberculosos

• AUTOR : Kass J, Shandera W
• TITULO ORIGINAL : Nervous System Effects of Antituberculosis Therapy
• CITA : CNS Drugs 24(8):655-667, 2010
• MICRO : Los efectos adversos neurológicos de los antituberculosos incluyen la neuropatía periférica, las alteraciones psiquiátricas, la neuropatía óptica retrobulbar, la ototoxicidad y el bloqueo neuromuscular. El enfoque futuro de la investigación parece dirigirse a los ensayos farmacogenómicos, con el objetivo de identificar los pacientes con mayor riesgo de toxicidad.

Introducción

La tuberculosis es un problema de salud pública que afecta a cerca de un tercio de la población mundial. Los esquemas actuales de tratamiento incluyen al menos tres fármacos para controlar la infección y reducir la posibilidad de contagio. En condiciones óptimas, se prefiere un régimen de tratamiento con observación directa para asegurar el cumplimiento terapéutico. La Organización Mundial de la Salud propone la administración de isoniazida, rifampicina, pirazinamida y, en general, etambutol durante los 2 primeros meses en sujetos con tuberculosis pulmonar, seguida de 4 meses de la asociación de isoniazida y rifampicina. Por otra parte, se utilizan otros fármacos en presencia de tuberculosis multirresistente o extensamente resistente, o bien en pacientes que no toleran las drogas de primera línea.

Esta terapia prolongada con múltiples fármacos se asocia con potenciales complicaciones. Si bien los efectos adversos son relativamente infrecuentes, la posibilidad de observar estas reacciones en áreas endémicas se incrementa dada la gran cantidad de pacientes que reciben fármacos antituberculosos.

Los autores llevaron a cabo una revisión de los efectos adversos neurológicos centrales y periféricos relacionados con el tratamiento de la tuberculosis, sobre la base de los contenidos en inglés de las bases de datos PubMed y Google Scholar.

Tratamientos de primera línea

La isoniazida es un tuberculostático que interfiere con la síntesis de ácido micólico, uno de los componentes de la pared celular de las micobacterias. Este fármaco modifica la actividad de las coenzimas que dependen de la piridoxina, por lo cual puede inducir un déficit de vitamina B6. El efecto adverso más frecuente de la terapia con isoniazida es la hepatotoxicidad, sucedida de la toxicidad neurológica central y periférica. A nivel encefálico se describen inquietud, insomnio, cefalea y manifestaciones psiquiátricas, entre otros. La forma más habitual de neurotoxicidad es la neuropatía periférica, que se atribuye a su acción antagónica de la piridoxina, con degeneración axonal de fibras mielínicas y no mielínicas. Aunque el efecto parece depender de la dosis, no se ha definido el papel de la variabilidad interpersonal. Los síntomas de la neuropatía periférica atribuida a la isoniazida incluyen parestesias en los miembros inferiores, con disminución de la sensibilidad táctil y térmica e hiporreflexia aquiliana. Se señala que la neuropatía puede revertirse con la suspensión del fármaco y la administración de piridoxina en la primera etapa de la afección. Sin embargo, con el uso de altas dosis de isoniazida, el fenotipo de acetilación lenta a nivel hepático, el uso concomitante de otros neurotóxicos y ciertas comorbilidades (diabetes, etilismo, insuficiencia renal crónica, coinfección por VIH, desnutrición), el embarazo y la lactancia se asocian con incremento del riesgo de polineuropatía. Se recomienda el uso de una dosis de profilaxis de piridoxina de entre 10 mg y 100 mg diarios.

En otro orden, la psicosis es un efecto adverso poco frecuente de la terapia con isoniazida, que se ha atribuido a las alteraciones en la síntesis de catecolaminas. Otras manifestaciones neurológicas centrales incluyen la demencia o la encefalopatía secundarias a la pelagra, como consecuencia del déficit de niacina o triptófano. Asimismo, la isoniazida induce el metabolismo de distintos antiepilépticos, por lo cual las dosis de fenitoína o carbamazepina requieren un ajuste apropiado en los sujetos que reciben estos medicamentos.

Por otra parte, la rifampicina es un fármaco antituberculoso que puede desencadenar efectos adversos hepáticos, dermatológicos y constitucionales. Además, es un potente inductor del metabolismo microsomal y de la actividad de la glucoproteína P. Por lo tanto, la rifampicina se vincula con numerosas interacciones farmacológicas que pueden asociarse con manifestaciones en el sistema nervioso central. Se destaca que el uso conjunto de rifampicina e isoniazida se correlaciona con un metabolismo más rápido

de la fenitoína y provoca el descenso de los niveles plasmáticos de este antiepiléptico.

En relación con el etambutol, la neuritis óptica retrobulbar se considera el efecto adverso neurológico más grave. Los pacientes afectados presentan disminución de la agudeza visual y alteraciones en la discriminación de los colores, sin anomalías en el fondo de ojo. En la evaluación del campo visual se reconoce la presencia de escotomas bitemporales o cecocentrales. Estos efectos tóxicos del etambutol dependen de la dosis y de la duración del tratamiento y se han descrito también en los individuos tratados por infección por Mycobacterium avium-intracellulare. Se recomienda especial precaución en los niños de menor edad ante las dificultades para evaluar la función visual.

Si bien estas anomalías oftalmológicas parecen reversibles en la mayor parte de los pacientes, se dispone de una cantidad creciente de informes en los cuales se manifiesta la presencia de disfunciones visuales permanentes en los individuos que han recibido etambutol. Algunos autores han propuesto la medición de potenciales evocados visuales para definir la presencia de alteraciones subclínicas en estos pacientes.

En otro orden, los investigadores recuerdan que la pirazinamida no se ha relacionado con efectos adversos neurológicos, aunque admiten que, debido a su hepatotoxicidad, algunos pacientes podrían presentar mayor riesgo de encefalopatía hepática. Por el contrario, la estreptomicina, el aminoglucósido más utilizado en el tratamiento de la tuberculosis, se considera un recurso rentable y de amplia utilidad, pero se ha vinculado con ototoxicidad y bloqueo neuromuscular. Las concentraciones de aminoglucósidos en la perilinfa y la endolinfa se correlacionan con sus niveles plasmáticos, pero la ototoxicidad puede aparecer incluso en presencia de niveles circulantes normales en los sujetos con insuficiencia renal. Se describen tanto procesos de toxicidad cocleares como vestibulares, con predominio de hipoacusia neurosensorial bilateral para los sonidos de frecuencia elevada. Asimismo, se considera que los aminoglucósidos representan la causa más común de disfunción vestibular bilateral, que se manifiesta como ataxia asociada con oscilopsias. Se ha señalado que los aminoglucósidos deberían evitarse durante la gestación para evitar la exposición fetal y la aparición de efectos tóxicos vestibulares y auditivos en el neonato.

Además, el bloqueo neuromuscular se considera otro efecto adverso grave de la terapia con aminoglucósidos, que se atribuye a la acción antagonista sobre la internalización de calcio en el espacio presináptico antes de la liberación de acetilcolina. También se verifica la aparición de parálisis fláccida con debilidad de los músculos respiratorios y midriasis, con hiporreflexia o arreflexia. Este efecto puede revertirse parcialmente con la administración de calcio o neostigmina.

Tratamientos de segunda línea

La cicloserina es un tuberculostático asociado con elevada prevalencia de efectos adversos a nivel del sistema nervioso central. Este agente se asemeja estructuralmente a la D-alanina y actúa como antagonista competitivo de ese aminoácido en la síntesis de la pared celular de las micobacterias. La cicloserina ingresa con facilidad al sistema nervioso central y se vincula con convulsiones, exacerbaciones del trastorno bipolar, excitación, cefalea y ansiedad, entre otras manifestaciones. Asimismo, su uso conjunto con isoniazida se relaciona con incremento de la neurotoxicidad. Se considera que la cicloserina se encuentra contraindicada en sujetos con antecedentes de convulsiones o de alteraciones psiquiátricas.

Por otra parte, mientras que la etionamida (un derivado del ácido nicotínico) se ha relacionado con neuropatía periférica, la tioacetazona se ha asociado con manifestaciones como los acúfenos y el vértigo. En cambio, el ácido aminosalicílico y la capreomicina se caracterizan por la baja prevalencia de reacciones adversas neurológicas.

Los investigadores hacen hincapié en la creciente importancia de las fluoroquinolonas como drogas eficaces en el tratamiento de las micobacteriosis. La moxifloxacina se considera la quinolona con mayor actividad en la terapia de segunda línea de la tuberculosis resistente. Se reconocen manifestaciones neurológicas variadas vinculadas con este grupo de fármacos, aunque la moxifloxacina se asocia con menores índices de neurotoxicidad. Las convulsiones relacionadas con las quinolonas son más frecuentes en sujetos con antecedentes de epilepsia o insuficiencia renal, así como en presencia de alteraciones electrolíticas o ante el uso concomitante de otros fármacos que reducen el umbral convulsivo. Estos efectos se atribuyen a la inhibición del ácido gamma aminobutírico (GABA).

Por otra parte, el linezolid representa una alternativa promisoria para el tratamiento de la tuberculosis multirresistente. Este antibiótico se vincula con una incidencia de cefalea superior al 10% y se ha descrito su asociación con neuropatía periférica y óptica, en especial cuando se administra de manera prolongada. Asimismo, el síndrome serotoninérgico es una complicación potencial de la terapia con linezolid, debido a su actividad como inhibidor no selectivo de la monoaminooxidasa.

En relación con los betalactámicos, los expertos aseguran que la combinación de meropenem y ácido clavulánico es tan eficaz como la ofloxacina en modelos in vitro. Sin embargo, su alto costo y su escasa biodisponibilidad constituyen factores limitantes para su uso. Entre los efectos adversos neurológicos del meropenem se mencionan la cefalea, las convulsiones, la confusión y la somnolencia.

En otro orden, los expertos citan que los fármacos en fase de evaluación, como los nuevos nitroimidazoles y las diarilquinolinas, no parecen vincularse con neurotoxicidad relevante.

Conclusiones

Los diversos efectos adversos neurológicos del tratamiento antituberculoso incluyen la neuropatía periférica, las alteraciones psiquiátricas, la neuropatía óptica retrobulbar, la ototoxicidad y el bloqueo neuromuscular. El enfoque futuro de la investigación parece dirigirse a los ensayos farmacogenómicos, con el objetivo de identificar los pacientes con mayor riesgo de toxicidad y elaborar estrategias de prevención. La escasez de estudios constituye uno de los motivos para reforzar la necesidad de nuevos ensayos para evaluar la limitada cantidad de estrategias antituberculosas disponibles en la actualidad.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría