Repaso de las Diferentes Alternativas de Tratamiento Antifúngico en Neonatología

• AUTOR : Almirante B y Rodríguez D
• TITULO ORIGINAL : Antifungal Agents in Neonates: Issues and Recommendations
• CITA : Pediatric Drugs 9(5):311-321, 2007
• MICRO : Los neonatos de bajo peso son los que presentan mayor riesgo de infecciones micóticas. Existen diferentes alternativas terapéuticas. En este trabajo, los autores realizan un repaso de las distintas alternativas de tratamiento disponibles.

Las infecciones micóticas son responsables de gran parte de la morbimortalidad de los neonatos, en especial en el caso de los prematuros. Existen 4 familias de drogas antifúngicas con diferente dosificación, ya sea que se trate de pacientes adultos o de recién nacidos.

El propósito de este artículo fue examinar las publicaciones existentes a fin de recabar datos sobre infecciones micóticas en neonatos y su tratamiento con drogas antifúngicas.

Micosis en neonatos

Candidiasis

La sepsis es la principal causa de morbimortalidad en neonatos. La candidemia constituye una complicación siempre grave, con una mortalidad global que varía entre 15% y 59%. La Candida es la causa de la mayoría de los casos de sepsis tardías en las unidades de cuidados intensivos neonatales (UCIN).

Los factores de riesgo del neonato involucrados en estas infecciones incluyen la inmadurez de la barrera cutánea, el uso prolongado de antimicrobianos, los catéteres venosos centrales, la sobrealimentación, la ventilación mecánica asistida, la terapia con corticosteroides y alguna infección micótica preexistente.

Mediante una búsqueda en la base de datos Medline se encontraron 1 239 casos de candidemia publicados entre enero de 1984 y junio de 2006. La incidencia detectada, que varió entre 0.03% y 7% entre los neonatos internados en la UCIN, aumentó en sentido inverso al peso del niño. En el 78% de los neonatos la edad gestacional fue de menos de 30 semanas. Las cepas identificadas con más frecuencia fueron Candida albicans (56%), Candida parapsilosis (33%) y Candida spp (10%).

La prevalencia de lesiones orgánicas fue de 16% en casos de meningitis, del 14.6% en los abscesos cerebrales o la ventriculitis, del 9.6% en los casos de endocarditis, del 6.2% en las endoftalmitis, del 9.6% en los abscesos renales y del 2.8% en los abscesos hepáticos o esplénicos.

En el 93% de los casos se inició terapia antifúngica y la mortalidad fue de 26%. Los neonatos en los que se retrasó el recambio del catéter venoso central, luego de la administración del tratamiento antifúngico, fueron los que presentaron mayor mortalidad o mayor índice de las secuelas neurológicas.

Otras micosis infrecuentes

La aspergilosis es una infección neonatal muy poco común que, en general, se presenta en caso de inmunodeficiencias, uso prolongado de antibióticos de amplio espectro, terapia con corticoides o enfermedad granulomatosa crónica. La infección cutánea primaria por Aspergillus es una manifestación rara en neonatos prematuros y provoca la destrucción de grandes extensiones de la piel con el siguiente daño multiorgánico y la muerte del niño.

La zigomicosis es otra infección micótica rara, que se presenta en huéspedes inmunocomprometidos, incluidos los neonatos pretérmino. Provoca celulitis, enfermedad pulmonar y enterocolitis necrotizante. Los tratamientos antimicóticos son poco eficaces para combatir estas infecciones que comprometen la vida.

Antifúngicos poliénicos

Anfotericina B

Su actividad antifúngica se basa en la unión con los componentes esteroles de la membrana celular de los hongos, lo que provoca aumento en la permeabilidad y lisis celular. Circula en sangre, en un 90%, unida a proteínas y posee amplia distribución tisular, en especial en el hígado, el bazo, los pulmones y los riñones. No tiene buen pasaje a través de la barrera hematoencefálica, incluso en presencia de inflamación de las membranas meníngeas. El metabolismo de este compuesto no se altera por insuficiencia renal o hepática.

La farmacocinética de la anfotericina B ha sido poco estudiada en neonatos; sin embargo, se ha detectado que la vida media en sangre es mayor en este grupo que en adultos. Las dosis utilizadas serían similares a las de la población adulta, de 0.5 a 1 mg/kg/día, con duración variable.

No se conoce la dosis exacta para provocar daño renal. Debido a la presencia de nefronas de reserva, los niños presentan menos secuelas renales que los adultos, aunque la hipokalemia secundaria a daño tubular renal puede ser muy grave en niños y neonatos.

Cuando este fármaco se combina con flucitosina se logra una muy buena respuesta en los neonatos con infecciones micóticas diseminadas y meningitis por Candida.

El tratamiento con anfotericina B se ha relacionado con toxicidad renal, alteración de los electrolitos en sangre y, en menor medida, cardiotoxicidad, pero estos efectos podrían ser causados tanto por la droga como por la infección fúngica en sí. La toxicidad renal se produce por el efecto acumulativo del fármaco y se manifiesta con poliuria, acidosis tubular renal, hipokalemia e insuficiencia renal. Estas alteraciones son, en general, transitorias y reversibles.

Anfotericina B liposomal

Existe poca información del empleo de esta droga en neonatos. La dosis diaria para la enfermedad invasiva por Candida es entre 2.5 y 5 mg/kg, aunque, aún, no se ha establecido su dosis óptima ni la duración del tratamiento. Se recomienda iniciar con dosis bajas, de 1 a 2 mg/kg, que se incrementan gradualmente a razón de 5 mg/kg/día. Este fármaco produce menos hipokalemia y menor elevación de la creatinina sérica que la anfotericina B tradicional.

Pirimidinas fluoradas

Flucitosina

Este agente antifúngico ingresa a la célula y luego de un proceso de fosforilación se incorpora al ARN e interrumpe la síntesis proteica. No afecta a las células de los seres humanos. A pesar de que no existe mucha información de su uso en niños, no habría diferencias significativas con su utilización en adultos. Se absorbe casi completamente en el tracto gastrointestinal, se une en un 5% a las proteínas plasmáticas y se elimina por vía renal casi sin metabolizar. Atraviesa la barrera hematoencefálica y podría administrarse en una única dosis diaria.

Debe prescribirse junto con anfotericina B, debido al sinergismo entre ambas y a que como monoterapia genera resistencia muy rápidamente. Los datos experimentales postulan que la combinación de ambos fármacos sería adecuada para el tratamiento de la candidiasis sistémica.

Triazoles

Su efecto antifúngico reside en inhibir la síntesis de ergosterol, que es el principal componente de la membrana del hongo.

Fluconazol

Tiene una farmacocinética diferente en adultos y en niños. En pacientes pediátricos se debe utilizar una dosis mayor, ya que el fármaco es eliminado rápidamente del torrente circulatorio. En neonatos tiene una vida media en suero muy larga (aproximadamente 8 días), por lo que se sugiere administrarlo en dosis altas y con intervalos de prolongados (cada 72 horas durante las 2 primeras semanas y luego cada 48 horas).

Loa efectos adversos más frecuentes involucran el aparato gastrointestinal (vómitos, diarrea y náuseas). Su espectro in vitro incluye Cryptococcus neoformans y la mayoría de las especies de Candida. En cambio, C. krusei y Candida lipolytica son siempre resistentes a fluconazol y C. glabrata se asocia con una concentración inhibitoria mínima muy alta. Se ha informado buena respuesta clínica y cultivos con resultados negativos con la administración de fluconazol en dosis de 6 mg/kg/día para el tratamiento de la candidiasis sistémica.

Este fármaco se puede utilizar en la prevención de las infecciones micóticas en neonatos. La administración de fluconazol durante 6 semanas logró disminuir en un 22% la colonización fúngica; no obstante, no logró modificar la mortalidad global. Dado que el esquema de profilaxis provocó alta incidencia de hiperbilirrubinemia y riesgo de resistencia, el fluconazol debe evaluarse en este contexto de prevención de infecciones micóticas en la UCIN.

Itraconazol

Existe escasa información del empleo de itraconazol en neonatos. Los estudios en niños con cáncer indican que, una dosis única de 5 mg/kg de solución oral, provoca concentraciones plasmáticas más bajas que en adultos, pero con idéntica velocidad de eliminación. Este agente presenta correlación muy elevada entre los niveles séricos y su poder antifúngico. Se sugieren dosis de 2.5 mg/kg 2 veces al día para el tratamiento de los niños de menos de 5 años, pero no existen recomendaciones para neonatos.

Voriconazol

Es un derivado del fluconazol que presenta poder antifúngico frente a cepas de Aspergillus spp. No muestra actividad frente a zigomicetos. La dosis recomendada para niños es mayor que la de los adultos y se administra en dosis de 6 mg/kg, cada 12 horas, durante el primer día de tratamiento. Luego debe continuarse con una dosis de 4 mg/kg, cada 12 horas, en los días siguientes. Para infecciones graves esta dosis puede incrementarse a 8-10 mg/kg por dosis. Ante la posibilidad de tratamiento por vía oral en los pacientes de menos de 40 kg, debe indicarse una dosis de 100 mg, 2 veces al día.

Se requiere ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática o insuficiencia renal y el fármaco puede administrarse por vía intravenosa u oral.

Los efectos adversos más comunes abarcan aumento de las transaminasas hepáticas (13.8%), erupciones cutáneas (13.8%), alteraciones en la visión (5.1%) y reacciones de fotosensibilidad (5.1%). Debido a que puede provocar alteraciones en la visión y riesgo de retinopatía, este fármaco no se ha probado en neonatos.

Nuevos triazoles en estudio: posaconazol y ravuconazol

El posaconazol es un derivado del itraconazol sólo disponible para su administración por vía oral en forma frecuente. La dosis recomendada es de 800 mg/día. Para mejorar su absorción se debe ingerir junto con alimentos ricos en grasas. Aún no existe información acerca de su farmacocinética y seguridad en neonatos.

El ravuconazol tiene una estructura similar a la del fluconazol y el voriconazol, con una vida media plasmática prolongada (aproximadamente 100 horas) y un intervalo de biodisponibilidad entre 47% y 74%. Tampoco existe información acerca de su uso en la población pediátrica.

Equinocandinas

Son fármacos nuevos que inhiben la síntesis de la membrana celular del hongo. In vitro, muestran actividad antifúngica contra Candida spp, Aspergillus spp, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Pneumocystis jiroveci y Coccidioides immitis.

Caspofungina

Se ha aprobado para el tratamiento empírico de pacientes neutropénicos febriles con sospecha de infección fúngica, el tratamiento de la candidemia invasiva en pacientes neutropénicos y en aquellas que no lo son, la aspergilosis invasiva en pacientes que no han mostrado mejoría con otros tratamientos y el tratamiento de la candidiasis orofaríngea o esofágica. Este fármaco se administra por vía intravenosa, en una única dosis diaria, en infusión lenta y durante 1 hora. En la actualidad, se encuentran en investigación diversas indicaciones pediátricas de este agente. Se sugiere una dosis inicial de 70 mg/m², seguida de una dosis de mantenimiento de 50 mg/m²/día.

Micafungina

También se debe administrar por vía intravenosa. Según un estudio de fase I que en la actualidad se lleva a cabo en neonatos, se estima que se requerirá un incremento de la dosis con respecto a la utilizada en adultos y, hasta el momento, no existen datos nuevos acerca del empleo neonatal.

Nuevas equinocandinas en estudio: anidulafungina

Sólo disponible por vía intravenosa, presentaría una farmacocinética similar a la verificada en el adulto con dosis entre 0.75 y 1.5 mg/kg/día. No existen datos acerca de su uso como antifúngico en neonatos.

Resumen y recomendaciones

Los neonatos de bajo y muy bajo peso al nacer son los que presentan mayor riesgo de presentar infecciones fúngicas, en especial la candidiasis sistémica. Durante 4 décadas, la anfotericina B fue el único tratamiento disponible. Luego, la aparición de la anfotericina liposomal redujo la incidencia de efectos adversos y permitió realizar tratamientos más prolongados. Tanto los triazoles como los poliénicos, son fármacos eficaces para el tratamiento en neonatos. Los triazoles de nueva generación presentan un espectro más amplio que el del fluconazol. Por su parte, las equinocandinas tienen una actividad potente frente a la mayoría de las especies de Candida y hongos filamentosos. A pesar de que no existe mucha información, todo indica que estos fármacos serán clínicamente seguros para su uso en neonatología.

Especialidad: Bibliografía - Infectología