Repercusión de la Terapia Hormonal de Reemplazo sobre el Desempeño Físico en Sujetos Añosos Sanos

• TITULO : Repercusión de la Terapia Hormonal de Reemplazo sobre el Desempeño Físico en Sujetos Añosos Sanos
• AUTOR : Giannoulis M, Martin F, Sonksen P y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Hormone Replacement Therapy and Physical Function in Healthy Older Men. Time to Talk Hormones?
• CITA : Endocrine Reviews 33(3):314-377, Jun 2012
• MICRO : La menor liberación de testosterona y somatotropina durante el envejecimiento parece asociarse con modificaciones en la masa magra y la masa grasa, las que inducen menor fuerza muscular y capacidad de movimiento.

 

Intervención anabólica en el envejecimiento

Se debe considerar que existen algunas cuestiones en cuanto al posible papel terapéutico de la terapia hormonal de reemplazo con testosterona u hormona de crecimiento (GH) en los hombres que envejecen.

Al presente, ni la testosterona ni la GH tienen un papel establecido en la prevención o el tratamiento de los cambios desfavorables en la composición corporal y la disminución del desempeño físico observado en los hombres mayores. El tratamiento con GH o testosterona en los sujetos mayores no demostró una mejora en la función muscular o en otras evaluaciones del desempeño físico. Se debe establecer una relación causal clara entre el descenso en los niveles de GH y testosterona y los signos y síntomas atribuibles a estos niveles bajos. Además, la posibilidad de presentar efectos adversos graves también fundamenta la controversia alrededor de la terapia hormonal de reemplazo en los pacientes mayores.

La administración de testosterona mejoró el desempeño físico en algunos estudios, pero no en todos. Por lo general, se utilizaron dosis suprafisiológicas en dichas investigaciones. El tratamiento con GH se asocia con cambios favorables en la composición corporal, pero no en el desempeño físico. Además, los primeros estudios utilizaron dosis muy altas de GH con un gran número de efectos adversos.

La magnitud de los efectos de la GH en los hombres mayores parece depender de la dosis. Los sujetos mayores son más sensibles a la GH que los individuos jóvenes.

Existen hallazgos inequívocos de la reducción de la secreción de GH y testosterona en una proporción significativa de sujetos mayores. Sin embargo, no se demostró una asociación clara entre los signos y síntomas asociados con la deficiencia de GH y testosterona. El uso de cuestionarios para identificar a los hombres de edad avanzada con niveles bajos de testosterona produjo resultados dudosos y carece de especificidad. Mientras que el hipogonadismo primario y el secundario son entidades clínicas bien definidas, esto podría no aplicarse a los hombres mayores con niveles bajos de testosterona en los cuales existen factores confundidores. Entre éstos se incluyen la salud, el estilo de vida y otras comorbilidades que se ven con frecuencia en los sujetos de edad avanzada.

Si tanto la GH como la testosterona mejoran la función muscular y el desempeño físico en los hombres mayores, no se comprende cómo explicar la falta de asociación entre los niveles hormonales y la fragilidad. Además, esto genera la pregunta sobre quiénes son los sujetos que se beneficiarían del tratamiento hormonal de reemplazo.

La acción aditiva de la GH y la testosterona subraya la importancia de ambas hormonas en la capacidad de sobrellevar la actividad física normal y podría aportar algunas pistas para responder a estas preguntas.

Los cambios desfavorables en el desempeño físico que se observan con el envejecimiento son causados por un descenso progresivo en todas las funciones fisiológicas. Los síntomas que se observan en los hombres mayores, aunque se asemejan a los propios de los sujetos hipogonádicos, podrían no estar vinculados con el descenso en los niveles de testosterona. Con excepción de los síntomas sexuales, las características restantes son inespecíficas y podrían vincularse al descenso en la secreción de GH y la capacidad aeróbica.

Asimismo, dado que la depuración de la testosterona disminuye en las personas mayores, la testosterona total es solamente un indicador aproximado de la producción diaria de dicha hormona. Puede no reflejar el papel activo de la testosterona a nivel celular, dado que los niveles de SHBG aumentan con la edad y resultan en valores menores de testosterona biodisponible, a pesar de presentar valores de testosterona total en el rango normal.

De forma similar, los niveles de IGF-1 no reflejan directamente la acción de la GH en los tejidos periféricos. Se informó que los niveles de IGF-1 son un factor predictivo importante de la secreción integrada de GH en 24 h en los adultos jóvenes y sanos, pero no en los hombres mayores.

Todos estos factores podrían explicar la falta de asociación entre los niveles de testosterona e IGF-1 y los síntomas atribuidos al hipogonadismo o a la deficiencia de GH en las personas mayores. Además, se señala la limitación que existe en la selección de sujetos que se podrían beneficiar del tratamiento de reemplazo hormonal solamente a partir de una prueba sanguínea.

Otra pregunta interesante es si el descenso en la secreción de testosterona y GH que se ve en el envejecimiento fisiológico expresa un beneficio o es un cambio patológico perjudicial. Y si podría el tratamiento con GH y testosterona exacerbar los efectos adversos a los que son propensas las personas mayores (tales como cáncer de próstata y otras neoplasias). Estos cuestionamientos sólo podrán responderse mediante estudios a largo plazo o posiblemente con evaluaciones de farmacovigilancia.

 

Efectos sobre la densidad mineral y los marcadores de recambio óseo

Testosterona

La administración de testosterona a los hombres mayores produjo mejoras marginales sobre la densidad mineral ósea en algunos estudios, pero no en todos. La dosis y la duración del tratamiento fueron determinantes importantes en la observación del efecto. Esto se encuentra en contraposición con la mejora en la densidad mineral ósea observada luego del reemplazo con testosterona en los hombres hipogonádicos. Muchos de los estudios que no observaron efectos del tratamiento con testosterona sobre la densidad mineral ósea fueron de corta duración.

Con respecto a los marcadores óseos, la administración a corto plazo de testosterona en hombres mayores disminuye los marcadores de resorción y aumenta los de formación.

 

GH y coadministración de GH y testosterona

No existen estudios donde se haya evaluado la administración de GH a hombres mayores sanos por más de seis meses. Se demostró que una dosis alta de GH (30 µg/kg) por seis meses en hombres mayores sanos produjo un aumento significativo en la densidad mineral ósea a nivel de la columna lumbar. Otro grupo informó que los marcadores de remodelado óseo aumentaron con el tratamiento con GH y ejercicios de resistencia, pero no se notó un aumento en la densidad mineral ósea. Este estudio demostró que el remodelado óseo se estimula rápidamente con la GH, pero su duración fue muy corta como para ver otro cambio producido por la hormona. Actualmente se acepta que la movilización del hueso se estimula antes que la síntesis.

 

Efectos sobre la composición corporal

Testosterona

La administración de testosterona a los hombres mayores sanos mostró un aumento de la masa magra corporal. Sin embargo, los efectos sobre la masa grasa corporal son menos constantes. Las diferencias entre los niveles de testosterona antes del tratamiento, la duración del estudio, la vía y la dosificación de testosterona utilizada y las concentraciones de dicha hormona posterior a la intervención entre los diferentes estudios podrían explicar esta discrepancia.

La administración de testosterona resulta en un aumento de la masa magra corporal en los hombres mayores sanos en una forma que depende de la dosis. Además, los efectos de la testosterona sobre la masa magra parecen suceder en el tronco más que en los miembros. La testosterona tiene un efecto lipolítico sobre la grasa subcutánea apendicular o abdominal y no sobre la grasa visceral. Esto está en concordancia con lo observado en los hombres hipogonádicos jóvenes.

 

GH y coadministración de GH y testosterona

El hecho de que exista una interacción entre la GH y la testosterona es de una importancia considerable, dado que ni la testosterona sola ni la GH sola pudieron aumentar la masa muscular en los pocos estudios publicados.

La administración de GH aumentó la masa magra y redujo la masa grasa en los hombres mayores sanos. El tratamiento combinado de GH y testosterona parece ser más eficaz y afecta, preferentemente, la masa muscular esquelética.

 

Efectos sobre la función muscular y el desempeño físico

Testosterona

Los datos actuales no apoyan claramente el argumento de que el tratamiento con testosterona en los hombres mayores mejore la función muscular y el desempeño físico.

En los hombres mayores sanos, el tratamiento sólo con testosterona mejora la fuerza muscular, pero no el desempeño físico en una forma que depende de la dosis. Todavía no está claro si existe un resultado clínicamente importante con las dosis de testosterona que se pueden administrar en forma segura.

 

GH y coadministración de GH y testosterona

Los estudios que evaluaron el efecto de la GH en hombres mayores sanos resultaron en hallazgos que revelaron la incapacidad de la GH de mejorar el desempeño muscular. Esto se vio ya sea que la GH se administre sola o en conjunto con un programa de ejercicio.

El tratamiento conjunto con GH y testosterona mejoró la capacidad aeróbica y marginalmente la fuerza muscular. Esto se alcanzó con dosis cercanas a las fisiológicas por un período de tratamiento de seis meses. Dado que la capacidad aeróbica y la fuerza muscular son los determinantes más importantes del desempeño funcional y la vida independiente en los hombres mayores, este hallazgo tiene una importancia potencial.

 

Seguridad de la terapia de reemplazo con GH y testosterona en hombres mayores

Efectos adversos de la GH

Se desconocen los efectos adversos a muy largo plazo de la administración de GH en los hombres mayores. Algunos estudios epidemiológicos mostraron una asociación entre los niveles de IGF-1 y la frecuencia de cáncer de próstata y mama en la población normal.

Los sujetos de edad avanzada son más susceptibles a los efectos adversos relacionados con la GH. Se informó sobre una incidencia alta de efectos adversos en los estudios iniciales en los que se administró la GH en dosis comparables a la de los adultos jóvenes deficitarios de dicha hormona. Los efectos adversos acontecieron tempranamente durante el período de estudio y fueron similares a los observados en los pacientes deficitarios de GH. Los más prevalentes fueron la retención de líquidos y las artralgias de pequeñas articulaciones. Aunque la mayoría de los síntomas fueron leves y desaparecieron luego de la reducción de la dosis de GH, parece ser que la incidencia de efectos adversos es de alguna forma mayor que la informada en los jóvenes con deficiencia de GH. En los regímenes modernos de tratamiento con GH, la dosis de inicio es siempre baja y se aumenta escalonadamente en respuesta a la medición de IGF-1.

El tratamiento con GH podría causar resistencia a la insulina. Este evento se debería evitar en los hombres mayores que ya tienen un riesgo alto de enfermedad cardiovascular. La sensibilidad a la insulina mejoraría luego de seis a doce meses de tratamiento con GH. Se sugirió que el deterioro inicial en la sensibilidad a la insulina se debe al aumento en la oxidación de ácidos grasos por la inducción de la lipólisis estimulada por la GH. Esto afecta negativamente la disponibilidad de glucosa en el músculo. Posteriormente, en la medida en que disminuye la masa grasa, se alcanza un nuevo estado de equilibrio y esto podría explicar la mejora en la sensibilidad a la insulina observada luego de la administración prolongada de GH. Parece ser que la administración de dosis bajas de GH podría, incluso, tener efectos beneficiosos sobre la sensibilidad a la insulina sin presentar la primera fase de insulinorresistencia.

Una complicación poco frecuente que se informa luego del tratamiento con GH es la ginecomastia o la sensibilidad del pezón. Este efecto adverso fue informado en algunos estudios en los hombres mayores, pero no en todos.

 

Testosterona

La corta duración y la heterogeneidad de los estudios que evaluaron el uso de testosterona en los hombres mayores explican los hallazgos no concluyentes de éstos. Ninguna de estas investigaciones evaluó en forma exclusiva los efectos adversos en los hombres mayores.

El tratamiento con testosterona se asoció con un aumento significativo de la hemoglobina y el hematocrito y un descenso en el colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad. Se informó que aconteció policitemia en los hombres mayores sanos que recibieron testosterona intramuscular u oral, pero no por la vía transdérmica. Es importante controlar el hematocrito a intervalos regulares para evitar este efecto adverso potencialmente grave.

No se informó un efecto sobre los niveles del antígeno prostático específico (PSA), el cáncer de próstata, los eventos cardiovasculares o la mortalidad general. La testosterona no afecta negativamente el perfil lipídico en los hombres mayores sanos.

Se sugirió mediante informes de casos que el tratamiento de reemplazo con testosterona podría convertir a un carcinoma oculto en una lesión clínicamente aparente. El tratamiento con testosterona no debería administrarse a pacientes con carcinomas de mama o próstata dado que estos tumores son con frecuencia sensibles a los andrógenos.

A los hombres a los que se les ofrece el tratamiento con testosterona se les debería medir el PSA y realizar un examen rectal. También, se debería evaluar el riesgo de cáncer de próstata según una escala de riesgo. Los sujetos que tengan un riesgo estimado alto deben tener un examen urológico a pesar de presentar niveles de PSA menores de 4 ng/ml. Durante el tratamiento se deben controlar los niveles de PSA cada 3 a 6 meses. A un paciente que presenta un incremento anual del PSA mayor de 1.4 ng/ml se le debe realizar una evaluación urológica. Además, una tasa de aumento del PSA mayor de 0.4 ng/ml a lo largo de dos años también debe conducir a un examen urológico. La presencia de síntomas de obstrucción del tracto urinario bajo grave es una contraindicación relativa para el tratamiento con testosterona.

Las dosis farmacológicas de testosterona podrían inducir o empeorar la apnea del sueño en los sujetos mayores. Éste parece ser un efecto adverso poco frecuente.

Se informó un aumento de la presión arterial y edema luego de la administración de testosterona en hombres mayores sanos. Esto pareció suceder en los sujetos con enfermedad cardiovascular y pulmonar preexistente. Fue necesario interrumpir un estudio en el que la testosterona se administró a hombres frágiles por observarse una alta incidencia de efectos adversos cardiovasculares y pulmonares. Esto subraya la importancia de una mayor vigilancia cuando se administra testosterona en esta categoría de pacientes.

 

Conclusiones

La reducción en la secreción de GH y testosterona parece ser una característica inevitable del envejecimiento. Esto se asocia con pérdida de la masa magra, acumulación de grasa y pérdida de la fuerza y la motilidad. Los autores proponen que muchos de esos cambios relacionados con el envejecimiento se deben a la falta del papel anabólico favorable del medio hormonal y la actividad física en el mantenimiento de la composición corporal y la preservación de la capacidad física funcional.

El ejercicio solamente no puede evitar el descenso en la función física observado con el envejecimiento. Los investigadores consideran que los datos disponibles están a favor de un efecto causante a partir de esta pérdida del ambiente anabólico en la progresión hacia la fragilidad. Esta hipótesis genera el interrogante de si se puede influenciar este proceso en forma favorable y reducir la carga que genera la fragilidad en el individuo y la sociedad. Sin una intervención exitosa, esta carga probablemente aumente en forma considerable en las décadas futuras.

Tanto la testosterona como la GH son agentes anabólicos potentes. Estas dos hormonas son las sustancias más importantes que, en combinación con el ejercicio, regulan la composición corporal en los hombres adultos. Los datos muestran que los efectos anabólicos de la testosterona y la GH dependen de la dosis y el tiempo de su administración. En los estudios de reemplazo hormonal realizados, la bibliografía indica que el deseo de obtener un efecto positivo dentro del tiempo y el presupuesto limitado del proyecto de investigación condujeron al uso de dosis hormonales no fisiológicas y, en consecuencia, a un aumento de la morbilidad. Existe un claro indicio de que la testosterona que alcanza la circulación sistémica mediante inyecciones o, más recientemente, en forma de parches o geles es más eficaz que las preparaciones orales. El reemplazo hormonal con testosterona podría ser más seguro cuando se administra en forma sistemática.

Los datos muestran que la combinación de testosterona con GH es un régimen anabólico más eficaz que cualquiera de ellas administradas por separado. Al combinar ambas hormonas, se alcanza un efecto anabólico con una dosis más pequeña de cada una en comparación a cuando la GH o la testosterona se administran solas. Existe un efecto extra que podría no alcanzarse con ninguna por separado. Esto también tiene implicancias considerables en términos de evitar los efectos adversos y alcanzar la seguridad a largo plazo. Esto no es sorprendente, dado que se conoce que actúan en distintas vías metabólicas en una forma aditiva y posiblemente sinérgica.

También, se brindó una explicación sobre por qué los estudios a corto plazo fallaron en registrar mejoras significativas en la función muscular. Para que el nuevo músculo formado se ponga al día se requiere tiempo y uso. La mayoría de los estudios fueron demasiado cortos como para demostrar este efecto. Es importante que los ensayos futuros se lleven a cabo durante varios años porque con esta intervención se intenta influenciar favorablemente una condición que ha estado presente durante mucho tiempo. Las investigaciones a corto plazo (3 a 6 meses) deberían considerarse como prueba de concepto más que como estudios de eficacia sobre los efectos terapéuticos del tratamiento hormonal de reemplazo.

Los datos revisados indican que es posible influenciar al menos algunos componentes del proceso de envejecimiento en forma favorable mediante el reemplazo hormonal con GH y testosterona. Los efectos beneficiosos se ven fácilmente en términos de cambio en la composición corporal más que en la función física. Se requieren estudios a largo plazo, posiblemente combinados con actividad física, para demostrar que estas acciones se traducen en resultados clínicos significativos.

La fragilidad es una condición multisistémica y multifactorial. Su patogénesis no es clara. El papel de la terapia hormonal de reemplazo en mitigar o revertir la fragilidad establecida en los hombres mayores es de un interés clínico importante y debe ser explorado en estudios futuros.

Los datos publicados indican que las intervenciones terapéuticas con terapia de reemplazo hormonal con testosterona y GH en hombres mayores sanos son seguras. Esto se observó en estudios de tres años para testosterona y 6 meses para GH y testosterona, siempre y cuando se utilicen dosis moderadas. Para evaluar la seguridad más allá de esa escala de tiempo se requieren estudios a largo plazo. Los resultados disponibles son generalmente positivos y deberían incentivar la investigación clínica a futuro.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología