Repercusión de la Variación Interindividual de la Coagulación Basal en el Control Inicial de los Pacientes Tratados con Warfarina

• AUTOR : Ichimura Y, Takahashi H, Echizen H y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Inter-Individual Differences in Baseline Coagulation Activities and Their Implications for International Normalized Ratio Control During Warfarin Initiation Therapy
• CITA : Clinical Pharmacokinetics 51(12):799-808, 2012
• MICRO : En este estudio, se demostró la influencia de la edad y de la enfermedad hepática en la actividad coagulante basal. Además, se analizaron los valores de RIN alcanzados con la inhibición de distintos porcentajes de dicha actividad.

Introducción

Hay una gran variabilidad interindividual en la dosis de mantenimiento de warfarina requerida para una respuesta anticoagulante adecuada con la terapéutica. Aproximadamente un 50% a 60% de esa variabilidad puede atribuírsele a polimorfismos en el sistema enzimático citocromo P450 (CYP) 2C9 (CYP2C9) y en la subunidad 1 del complejo vitamina K epóxido reductasa (VKORC1). La Food and Drug Administration (FDA) ha llegado a publicar una tabla con las dosis recomendadas de warfarina según los genotipos de esas proteínas, y se han llevado a cabo estudios que demuestran que la información sobre dichos genotipos mejora la precisión de la dosis de mantenimiento de warfarina predicha. Asimismo, estos estudios no demostraron mejoras sobre el control de otros aspectos como el porcentaje fuera de la razón internacional normalizada (RIN). La búsqueda de otros factores que impacten en la RIN tendrá un gran valor clínico a la hora de refinar los algoritmos de dosificación de la warfarina, lo que a su vez conducirá a una mejor calidad de la terapia anticoagulante.

Se ha demostrado mediante estudios que el valor de RIN antes del tratamiento (RIN0) influye en la dosis de mantenimiento a utilizar. Además, se observó que la RIN no se ve afectada por los descensos rápidos de los factores de coagulación dependientes de la vitamina K verificados al comienzo de la terapia anticoagulante. Por lo tanto, en este estudio se utilizó fue la protrombina normal plasmática (PNP) como parámetro que para medir la variabilidad interindividual de la respuesta anticoagulante.

La información previa indica que las diferencias en la PNP basal (PNP0) influyen en la variabilidad interindividual de la RIN en respuesta a la warfarina.

Este estudio evaluó los efectos de la actividad procoagulante basal en la RIN durante la fase de inducción de un tratamiento con warfarina. Sus objetivos fueron: 1) identificar los factores asociados con la variabilidad interindividual en la PNP0, 2) estimar la PNP terapéutica (PNPT) que conlleve una RIN de entre 2 y 3, y 3) investigar la influencia de la PNP0 en la respuesta de la RIN con el empleo de modelos y técnicas de simulación.

Métodos

En este estudio se utilizaron 2 ensayos clínicos efectuados en Taiwán, China, con 179 participantes, todos de origen chino. Ambos incluyeron pacientes que estaban comenzando sus tratamientos con warfarina en el contexto de la prevención o el tratamiento de la enfermedad tromboembólica. Las dosis del fármaco se calcularon teniendo en cuenta el genotipo de cada individuo o según el protocolo de iniciación actual. Los sujetos fueron llevados a una RIN de entre 2 y 3.

Se tomaron muestras de sangre antes del inicio del tratamiento y en las semanas 1, 2 y 4 siguientes. Se siguió a los pacientes al menos mensualmente por hasta 3 meses.

Se analizaron la PNP, la PNP0, la RIN y los genotipos de VKORC1 y CYP4F2, la enzima responsable del metabolismo de la vitamina K.

Según los niveles de PNPT necesarios para alcanzar una RIN de entre 2 y 3, los pacientes fueron clasificados en un grupo alto (n = 60), un grupo medio (n = 60) y un grupo bajo (n = 59).

Resultados

Variantes de VKORC1 y CYP4F2 y sus efectos en la PNP0

Se compararlos los valores de la PNP0 de los distintos grupos genotípicos de VKORC1 y CYP4F2, sin observarse diferencias significativas, lo que indica que estos polimorfismos no afectan la actividad procoagulante basal.

Factores modificadores de la PNP0

Se encontraron varios factores que influyeron en la PNP0 de los pacientes en estudio, como la presencia de enfermedad hepática, la edad, la superficie corporal y el peso. Luego de analizar cada variable por separado y en relación con las demás, se llegó a la conclusión de que la enfermedad hepática y la edad contribuyen independiente y significativamente a las variaciones interindividuales de la PNP0.

Niveles de PNPT

Los valores de PNPT necesarios para lograr una RIN de entre 2 y 3 variaron entre 30 y 40 µg/ml. Como resultado, la reducción absoluta de la concentración de PNP necesaria para llegar a los valores terapéuticos de RIN dependió de la PNP0: a mayor PNP0, mayor descenso de la PNP para alcanzar el objetivo de RIN.

Se necesitó una inhibición del 67% al 72% de la PNP para llegar a los niveles terapéuticos de RIN, pero se observó que una inhibición de un 80% se relacionó con una RIN de entre 4 y 12, lo que muestra una respuesta anticoagulante desmedida.

Relación entre PNP y RIN

Se ceró un modelo que asumía una relación no lineal entre la inhibición porcentual de la PNP0 y el aumento de la RIN. Luego de cotejar los resultados con los valores predichos, se llegó a una ecuación adecuada.

Discusión

Este es el primer estudio que investigó los efectos de la actividad procoagulante basal evaluada según la PNP en la respuesta de la RIN a la warfarina.

Se establecieron la edad y la enfermedad hepática como determinantes independientes de los niveles de PNP0 en cada paciente, pero estos factores explican sólo el 21% de la variabilidad interindividual. Entonces, existen otros factores que permanecen sin identificarse. Asimismo, los resultados de este ensayo demostraron que los polimorfismos en VKORC1 y CYP4F2 no tienen el papel preponderante que se les había otorgado con anterioridad.

En segundo lugar, se establecieron relaciones entre una RIN de entre 2 y 3 con niveles de PNP de entre 30 y 40 µg/ml, lo cual equivale generalmente a una inhibición de alrededor del 70% de la PNP0. Además, se observó que una inhibición de la PNP0 de un 80% o más aumenta el riesgo de sangrado, en coincidencia con lo sugerido por otros estudios.

La ecuación final alcanzada demostró que, en un contexto en el cual la relación entre la PNP y la RIN se asumía como no lineal, los pacientes con mayores valores de PNP0 demostraron mayor no linealidad. Entonces, en los pacientes jóvenes, que tienden a presentar PNP0 bajas, puede ser más paulatino el aumento de la RIN, mientras que los individuos añosos, con PNP0 más elevadas, tienen un mayor riesgo de sangrado.

Actualmente, no hay medios para evaluar rutinariamente la PNP, aunque se propone el uso de agentes comerciales para tales fines en la práctica clínica. A futuro, deberá dilucidarse el papel de algunos factores que no fueron investigados a fondo como modificadores de la PNP0, como el peso o la superficie corporal, por sus potenciales efectos sobre el tratamiento anticoagulante y por las variaciones que se ven en estos aspectos en diferentes poblaciones. Lo mismo sucede para distintos estados y enfermedades que pueden influir en la coagulación, como el cáncer.

Conclusiones

En este estudio se demostró la influencia de la edad y de la enfermedad hepática en la actividad coagulante basal. Además, se analizaron los valores de RIN alcanzados con la inhibición de distintos porcentajes de la PNP0 y se relacionó en forma no lineal a la PNP con la RIN. Deben llevarse a cabo estudios prospectivos que clarifiquen lo observado, ya que los avances en este campo beneficiarán a muchísimas poblaciones en las que se utiliza con alta frecuencia la terapia anticoagulante con warfarina, como los ancianos.

Ref : FARMA, CARDIO, CLMED.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Clínica Médica - Farmacología