Resistencia a Macrólidos luego del Tratamiento para Erradicar Helicobacter pylori

• AUTOR : Jakobsson H, Wreiber K, Engstrand L y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Macrolide Resistance in the Normal Microbiota after Helicobacter Pylori Treatment
• CITA : Scandinavian Journal of Infectious Diseases 39(9):757-763, 2007
• MICRO : La triple terapia para erradicar Helicobacter pylori conduce a la aparición de resistencia persistente a los macrólidos en la microbiota normal.

Introducción

Se estima que más de la mitad de la población mundial se encuentra infectada por Helicobacter pylori, pero sólo el 10% evoluciona hacia alguna de las enfermedades asociadas, como la úlcera gástrica o el cáncer gástrico. Las pautas actuales sugieren que el tratamiento de la infección por H. pylori es aconsejable en los pacientes con dispepsia funcional. Es por ello que se recomienda el tratamiento con antibióticos en todos los individuos con pruebas positivas para H. pylori y principalmente como profilaxis de enfermedades más graves.

El aumento de la resistencia a los antibióticos es un problema reconocido a nivel mundial; un efecto adverso de la erradicación masiva de H. pylori sería la diseminación de la resistencia de este microorganismo a los antibióticos, que surge como consecuencia de los tratamientos no eficaces de infecciones graves. Se ha observado una elevada resistencia antibiótica en países donde el consumo de macrólidos es alto. Además, el empleo generalizado de antibióticos también puede afectar a otros microorganismos. La microbiota puede constituir un reservorio de resistencia genética que se transfiere a otras bacterias. El riesgo potencial asociado al incremento en la presión antibiótica y al desarrollo en el conjunto de genes resistentes debería evaluarse antes de implementar la erradicación masiva de H. pylori.

En el presente estudio, los autores evaluaron el desarrollo y la persistencia de la resistencia a los macrólidos, en especies seleccionadas de la microbiota normal, durante 1 año, luego del tratamiento con omeprazol, claritromicina y metronidazol.

Pacientes y métodos

Fueron seleccionados 98 pacientes con úlcera péptica e infección por H. pylori, verificada mediante endoscopia en 3 hospitales del condado de Dalarna, Suecia, durante 15 meses. Los pacientes recibieron un tratamiento triple, que incluyó 20 mg de omeprazol, 250 mg de claritromicina y 400 mg de metronidazol, 2 veces por día durante 1 semana. Además, se seleccionaron como control 12 sujetos con síntomas de dispepsia y endoscopia negativa, que no recibieron el tratamiento anti-H. pylori.

Fueron excluidos quienes habían recibido previamente tratamientos contra H. pylori u otros tratamientos antibióticos en las 2 semanas anteriores al inicio del estudio.

Durante el ensayo, todos los pacientes fueron sometidos en 3 oportunidades a un hisopado de ambas fosas nasales, otro de fauces y se pidió una muestra de materia fecal; las muestras fueron codificadas y analizadas a ciego, respetando las normas de diagnóstico y tratamiento.

Un paciente con úlcera péptica fue excluido debido a que interrumpió el tratamiento luego de 2 días. Se recibieron muestras completas de 96 pacientes y se agregó 1 paciente control, por lo que, en total, 97 de los 110 sujetos fueron incluidos en los análisis.

Determinación de la resistencia. Las 5 colonias de cada especie fueron mezcladas y la concentración inhibitoria mínima (CIM) para la claritromicina fue determinada con el método de E-test, que también es aplicable a Bacteroides spp. Aproximadamente en un 15% de las muestras se observaron zonas dobles alrededor de las tiras del E-test; esto indicó las variaciones en los niveles de resistencia entre las especies. Cuando fueron encontradas las zonas dobles se eligieron siempre los valores más altos.

Resultados

El promedio de edad entre los pacientes tratados con la triple terapia de acuerdo con el protocolo fue de 60 años y la relación hombre:mujer fue 1:1. El promedio de edad entre los no tratados fue de 61 años y la relación varón:mujer fue 1:3.

El 12% de las muestras no fueron analizadas debido a la ausencia de crecimiento de las especies estudiadas. En pocos casos (2%), en particular para estreptococos, el sobrecrecimiento de otros organismos impidió su detección. Se pudieron aislar 5 cepas del 71% de las muestras, 4 cepas del 12% y 3 o menos del 17%.

Un mecanismo de resistencia basado en la presencia o ausencia de genes resistentes podría asumir distribuciones bimodales de los valores en la CIM. En todas las especies se observó un valor máximo, alrededor del cual fueron agrupadas la mayoría de las muestras. Los valores máximos fueron 0.064, 0.016, 1 y 0.5 para estafilococos, estreptococos, enterococos y Bacteroides spp, respectivamente. La distribución alrededor de cada valor máximo se asumió como normal y las muestras con esta distribución fueron definidas como sensibles. El valor de corte fue R ≥ 1 μg/ml para estafilococos, R ≥ 0.5 μg/ml para estreptococos, R ≥ 16 μg/ml para enterococos y R ≥ 8 μg/ml para Bacteroides spp.

Distribución de la resistencia a la claritromicina

Antes del tratamiento, el 11%, 9% y 11% de las muestras provenientes de pacientes con úlcera péptica mostró el crecimiento de estafilococos resistentes a claritromicina, enterococos y Bacteroides spp, respectivamente. Una gran proporción de estreptococos (31%) eran resistentes antes del tratamiento.

En general, se observó un notable incremento de la resistencia en las 2 semanas posteriores al comienzo del tratamiento entre los pacientes con cepas sensibles a la claritromicina antes de la terapia.

Riego de resistencia persistente

La probabilidad de que la resistencia adquirida durante las 2 semanas posteriores al tratamiento persista fue del 51% (37-65%) para estreptococos y 39% (25-53%) para estafilococos. Para enterococos y Bacteroides spp, estas probabilidades fueron del 14% y 25%, respectivamente. En comparación, entre los controles no hubo aparición de resistencia durante las 2 primeras semanas para estafilococos y Bacteroides, y el riesgo fue de 12% para estreptococos y enterococos. En el grupo control no se detectó resistencia luego de 1 año.

Discusión

En las endoscopias de los pacientes de este estudio prospectivo se observó que la resistencia a los macrólidos está presente en la microbiota normal, pero se incrementa notablemente luego de recibir un tratamiento triple para H. pylori. Además, el riesgo de presentar resistencia a largo plazo luego del tratamiento fue más elevado para estreptococos y también, en menor grado, para estafilococos.

En la erradicación de H. pylori, mediante el tratamiento triple con omeprazol, claritromicina y metronidazol, luego de un seguimiento de 4 semanas, se observaron cambios cuantitativos y cualitativos en la microbiota oral, gástrica y fecal. De acuerdo con estos hallazgos, se encontraron cepas de estreptococos, enterococos y Bacteroides resistentes a la claritromicina luego del tratamiento. En el presente estudio se observó que el tratamiento para H. pylori, además de causar la aparente erradicación o supresión de Bacteroides en la mayoría de los sujetos tratados, conllevó importantes efectos ecológicos en la flora normal fecal.

La resistencia antibiótica pudo ser adquirida previamente en cepas sensibles a través de mutaciones o transferencia genética desde otra bacteria. Los datos actuales indican que el equilibrio entre las cepas resistentes y las no resistentes, al menos entre estreptococos y estafilococos, podría persistir durante 1 año o más. El tratamiento de erradicación de H. pylori podría contribuir a que prevalezca el conjunto de genes resistentes en la microbiota normal, disponibles para cepas más virulentas. Los autores consideran demostrado que el tratamiento durante 1 semana con clindamicina induce resistencia en Bacteroides, y que esta resistencia puede persistir durante más de 2 años luego de la terapia. Además, se observó que las cepas resistentes de baja virulencia podrían adquirir mutaciones que restauran la virulencia de los tipos salvajes, y la alta frecuencia de cepas resistentes durante períodos prolongados involucra un mayor número de bacterias con riesgo de presentar dicha transformación.

Conclusión

H. pylori es el primer microorganismo asociado con una enfermedad crónica, en el que el tratamiento con antibióticos, cada vez más extendido, se ha propuesto para prevenir la aparición de enfermedades graves. En estudios recientes acerca de la resistencia antibiótica se ha llegado a la conclusión de que el uso de antibióticos debe estar basado en la evidencia de un efecto benéfico concreto. Los ensayos acerca de la erradicación de H. pylori en pacientes con dispepsia sin úlcera gástrica han dado resultados conflictivos, y la erradicación preventiva en los individuos sin enfermedad grave debe ser evaluada con mayor profundidad.

En el presente estudio se comprobó que el tratamiento contra H. pylori conduce a niveles elevados de resistencia a la claritromicina en la microbiota normal. Estos resultados deberían ser considerados en el momento en que la erradicación de H. pylori se acepte como estrategia para la prevención de la enfermedad gastroduodenal.

Especialidad: Bibliografía - Infectología