Resistencia Farmacológica en Bacterias Asociadas con Infecciones de Transmisión Sexual y Vaginosis

• TITULO : Resistencia Farmacológica en Bacterias Asociadas con Infecciones de Transmisión Sexual y Vaginosis
• AUTOR : Shaskolskiy B, Dementieva E, Gryadunov D y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Drug Resistance Mechanisms in Bacteria Causing Sexually Transmitted Diseases and Associated With Vaginosis
• CITA : Frontiers in Microbiology 7(747), May 2016
• MICRO : La resistencia de los patógenos responsables de las infecciones de transmisión sexual no se limita a los betalactámicos naturales sino que incluye fármacos sintéticos como las fluoroquinolonas. La comprensión precisa de los mecanismos de acción de los antibióticos y la aparición de resistencia es necesaria para modificar los fármacos existentes y diseñar nuevos compuestos hacia otros objetivos terapéuticos.

Introducción

Se define infección de transmisión sexual (ITS) a toda infección con contagio primario mediante el contacto sexual directo entre personas; otras infecciones del sistema reproductivo de los seres humanos son las infecciones endógenas de los órganos genitales, como la vaginosis bacteriana. Ambos tipos de infección son problemas importantes para los sistemas de salud pública a nivel mundial, dado que se estima que cada año hay 500 millones de casos nuevos de ITS: 105.7 millones de casos de clamidia, 106.1 millones de casos de gonorrea y 10.6 millones de casos de sífilis. Las ITS se asocian con menor fertilidad y daños sobre la descendencia; hasta el 40% de las mujeres con gonorrea o clamidia no tratadas presentarán enfermedad inflamatoria pelviana, y en el 25% de los casos ésta provoca infertilidad; en embarazadas con sífilis no tratada la tasa de mortinatos es del 25%, y hay muerte neonatal en el 4% de los casos. La detección y el tratamiento antimicrobiano tempranos de estas enfermedades son fundamentales para el éxito y la prevención de la diseminación de la infección. Las ITS son muchas veces polimicrobianas y no se deben únicamente al contagio de los organismos específicos (Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Treponema pallidum y Mycoplasma genitalium) sino que hay varios microorganismos oportunistas que pueden aparecer independientemente de las relaciones sexuales. Las características polimicrobianas del tracto reproductivo modifican las características clínicas de la enfermedad, agravan el proceso inflamatorio y se asocian con menor eficacia de la determinación de la etiología causal, lo que afecta la efectividad del tratamiento.

Un problema importante a nivel mundial es la mayor resistencia a los fármacos por parte de los patógenos, por lo que la selección del tratamiento adecuado es compleja. Además de la tuberculosis, la malaria y los estafilococos, existen pruebas de que hay cepas de gonococo con menor susceptibilidad a cefalosporinas de tercera generación; para diseñar tratamientos exitosos se debe poder detectar el patógeno principal y los oportunistas en muestras clínicas, y determinar su susceptibilidad a antimicrobianos frecuentes. El objetivo de la presente revisión fue caracterizar los patógenos de transmisión sexual más habituales y los microorganismos oportunistas, y los mecanismos y determinantes moleculares de resistencia a los medicamentos.

ITS más frecuentes y fármacos utilizados para el tratamiento

La sífilis es provocada por el contagio de la espiroqueta Treponema pallidum y se caracteriza por lesiones en la piel, las mucosas, el sistema nervioso, los órganos internos y el sistema musculoesquelético, además de infecciones intrauterinas. Puede haber formas sintomáticas o latentes, y a pesar de los grandes avances en su tratamiento sigue siendo un desafío para la salud pública debido a las variaciones en la evolución de la enfermedad y la diversidad de las manifestaciones clínicas. La sífilis suele ser tratada con penicilina G benzatínica (fármaco de elección), tetraciclina (y su derivado doxiciclina), macrólidos (como azitromicina y eritromicina) y cefalosporinas (como la ceftriaxona).

La gonorrea es una de las ITS más frecuentes y se debe a la infección por Neisseria gonorrhoeae, bacteria que se asoció con complicaciones principalmente en las mujeres,en quienes suele ser asintomática. La infección subclínica no tratada se relacionó con compromiso del tracto genital superior (salpingitis) y, potencialmente, infertilidad. La queratinización vaginal posterior a la menarca evita la vaginitis por gonococo, pero en mujeres aún sin menarca podría observarse esta complicación. El tratamiento suele consistir en ciprofloxacina, ofloxacina, espectinomicina o betalactámicos (aunque habría niveles altos de resistencia contra los de primera y segunda generación); la ceftriaxona y la azitromicina serían los más eficaces en la actualidad. La espectinomicina es un antibiótico similar a los aminoglucósidos que representaba una alternativa adecuada en pacientes alérgicos a los betalactámicos, pero en los últimos años se han informado tasas cada vez mayores de resistencia de los gonococos a este compuesto (hasta 15% en Rusia), por lo que no es utilizado actualmente como un antibiótico de primera línea.

La infección por Chlamydia trachomatis se asocia con compromiso urogenital, uretritis, prostatitis, vaginitis o cervicitis; ciertas cepas provocarían, además, linfogranuloma venéreo y úlceras genitales. Entre las complicaciones secundarias se encuentra la infertilidad tanto femenina como masculina. Los fármacos de elección para la clamidia son las tetraciclinas (doxiciclina) y los macrólidos (josamicina y azitromicina), y es posible administrar, además, fluoroquinolonas (levofloxacina u ofloxacina). Muchas veces la terapia no es exitosa debido a la coinfección con ureaplasma, por lo que se deben identificar los microorganismos adicionales y tratar a la vez las infecciones oportunistas. Es posible detectar infecciones de este tipo por Mycoplasma o Ureaplasma (especialmente Mycoplasma genitalium, M. hominis y Ureaplasma urealyticum) en el 40% de los pacientes con enfermedades inflamatorias del tracto urogenital; éstas pueden provocar uretritis en hombres y mujeres y, probablemente, cervicitis, cistitis y complicaciones del embarazo (incluso luego del parto o luego de un aborto). El tratamiento de elección incluye macrólidos (azitromicina y josamicina), tetraciclinas (doxiciclina) y, como alternativa, fluoroquinolonas (levofloxacina u ofloxacina).

La vaginosis bacteriana es una infección no inflamatoria de origen polimicrobiano presente generalmente en mujeres en edad reproductiva, y representa un factor de riesgo para complicaciones del embarazo y enfermedad pelviana inflamatoria. Esta vaginosis se relaciona con mayor riesgo de contagio de ITS (en las mujeres, el hazard ratio de contagio de gonorrea es de 1.7, el de clamidia es de 3.4 y el de tricomona, 1.8). La causa de la vaginosis bacteriana es el desequilibrio importante en la microflora vaginal normal, más que una invasión de patógenos exógenos, con reemplazo de los lactobacilos normales protectores por grandes proporciones de anaerobios (Gardnerella vaginalis, Mobiluncus, Peptostreptococcus, Atopobium vaginae y, en ocasiones, Prevotella, Bacteroides y Fusobacterium). Gardnerella vaginalis es detectada frecuentemente, en concentraciones moderadamente altas, en mujeres con vaginosis bacteriana, pero su presencia sola no es específica de esta infección. La detección concomitante frecuente de micoplasmas y anaerobios se relaciona con la capacidad de G. vaginalis de secretar ácido succínico, y además el consumo activo de oxígeno por parte de ureaplasma y micoplasma estimula la proliferación de anaerobios. Algunos fármacos activos contra G. vaginalis son el metronidazol y la clindamicina. La proporción de A. vaginae en muestras de vaginosis bacteriana es del 50% al 95%, y muchas veces se detecta junto con G. vaginalis; el tratamiento suele consistir en metronidazol y clindamicina. Mobiluncus es un anaerobio susceptible a los betalactámicos, los glucopéptidos, la clindamicina (el fármaco más utilizado), el cloranfenicol y la rifampicina, pero suele ser resistente al metronidazol. Bacteroides fragilis es un anaerobio presente en la flora normal de la vagina y la vulva que puede provocar pielonefritis, cistitis, uretritis, prostatitis y otras infecciones genitourinarias; suele ser tratado con metronidazol, pero es sensible, además, a betalactámicos con inhibidores de betalactamasas, clindamicina y cloranfenicol. El tratamiento de elección de la vaginosis bacteriana suelen ser los fármacos contra anaerobios (clindamicina y nitroimidazoles).

Resistencia farmacológica de patógenos de ITS

Los antibióticos que pierden eficacia son reemplazados por fármacos nuevos, pero continuamente aparecen cepas de bacterias con distintos determinantes de resistencia; incluso hay microorganismos multirresistentes (contra los compuestos usados para tratarlos o bien para todos los antibióticos), y algunos patógenos tienen la capacidad de diseminarse rápidamente.

No se han identificado cepas de Treponema pallidum naturalmente resistentes a las penicilinas o las tetraciclinas, pero es una posibilidad teórica y sí hay informes de cepas con resistencia contra los macrólidos, con prevalencia alta en muchos países. Se cree que este último fenómeno se debe a una mutación espontánea, puesto que la espiroqueta no es capaz de transferencia horizontal de genes. Por otro lado, la capacidad del gonococo de resistir los antimicrobianos tras 10 a 20 años de uso es extraordinaria, puesto que puede acumular mutaciones y adquirir resistencia, incluso contra múltiples fármacos y por diversos mecanismos (inactivación, alteración de los sitios de unión, reducción de la permeabilidad de membrana y alto eflujo del fármaco, que son incorporados por mutaciones espontáneas y transferencia horizontal de genes, especialmente de otras especies de Neisseria). Se han identificado cepas que resisten a todos los compuestos utilizados tradicionalmente para su tratamiento, y se estima que para 2021 esta infección podría ser incurable en algunas personas, ya que no hay vacunas ni nuevos fármacos en estudio para tratarla. Se estima que en Rusia la tasa actual de resistencia a la penicilina es del 13.2%, pero en otros países es de hasta el 85% y hay informes de cepas con resistencia incluso a cefalosporinas, los fármacos más recientemente disponibles para el tratamiento de esta infección, como la cefalexina o el cefixime (en Europa el 8% de los casos resisten este último fármaco). Algunos genes de esta bacteria con mutaciones importantes relacionadas con la resistencia son penA, ponA, pilQ2, mtrR y penB (para diversos betalactámicos), erm, mef, macA y macB (para macrólidos), rpsJ (para tetraciclina), rrs y rpsE (para espectinomicina), gyrA, gyrB, parC, parE y norM (para fluoroquinolonas), además de porB. Mutaciones en este último gen se asociaron con resistencia a diferentes compuestos; para algunos de éstos requiere la presencia concomitante de mutaciones en mtrR o, menos frecuentemente, mtrC. También se han descrito combinaciones de mutaciones en estos genes como causa de resistencia múltiple. Un compuesto en estudio para tratar esta infección es ETX0914, inhibidor de la topoisomerasa II de la familia de las espiropirimidinetrionas.

Existe poca información y muchas incongruencias en los estudios sobre la resistencia de las clamidias a los antibióticos, puesto que se informaron casos con marcadores moleculares de resistencia a múltiples fármacos (como doxiciclina, azitromicina, josamicina, espiromicina y ofloxacina) pero sin relación funcional con la eficacia de la terapia con antibióticos. No se hallaron mutaciones en los genes gyrA, gyrB, parC o parE, pero existen informes de fracaso del tratamiento con macrólidos y doxiciclina, posiblemente por resistencia heterotípica, en la que una proporción pequeña de microorganismos, < 1%, puede expresar resistencia. Mycoplasma y Ureaplasma no cuentan con pared celular, por lo que son naturalmente resistentes a los betalactámicos; las sulfamidas tampoco tienen efecto. Existen informes de tasas altas de resistencia (entre el 73% y el 97%) de estos microorganismos a la eritromicina y la tetraciclina, y hubo casos de resistencia a macrólidos y moxifloxacina. Algunos de los genes de estos gérmenes patógenos relacionados con la resistencia son gyrA, gyrB, parC, parE y erm.

Resistencia farmacológica en la vaginosis bacteriana y conclusiones

El tratamiento de G. vaginalis consiste en el metronidazol y la clindamicina, pero existe poca información sobre la resistencia a estos compuestos. Se cree que el mecanismo por el cual hay resistencia a tetraciclinas es la presencia del gen tetM, y hay informes de cepas resistentes a metronidazol por diversos mecanismos, como podrían ser una menor activación del fármaco, mayor actividad de las enzimas que reparan el genoma y las que consumen oxígeno y eflujo del fármaco, principalmente la inactivación de genes con actividad de nitrorreductasa. Recientemente se halló mayor resistencia farmacológica en ciertas cepas de Bacteroides fragilis de Europa y Estados Unidos, incluso para varios compuestos, como imipenem, amoxicilina y metronidazol o clindamicina. Se cree que la resistencia se disemina en forma horizontal mediante plásmidos y transposones entre las distintas bacterias, y el mecanismo más importante sería la producción de betalactamasas (gen cepA). La presencia del gen cfxA se relacionó con resistencia a la cefoxitina, y la del gen cfiA, con resistencia a carbapenémicos. Si bien existen informes de cepas resistentes a metronidazol (por los genes nimA a nimG), éste sigue siendo el fármaco de elección para su tratamiento; los genes tetQ, tetX y tetX1 se relacionaron con resistencia a las tetraciclinas. La resistencia a clindamicina de este microorganismo se debe a la presencia de los genes ermB, ermF, ermG, msrSA y mefA. En los últimos años aparecieron cepas resistentes a las fluoroquinolonas de tercera y cuarta generación (por la bomba codificada por el gen bexA), pero éstas siguen siendo eficaces para tratar esta infección. Atopobium vaginae parece ser resistente al metronidazol y susceptible a la clindamicina, pero existen dudas al respecto. La tasa de resistencia al metronidazol de Mobiluncus mulieris es del 50% al 81%, y hay informes de que el 4% de estos microorganismos resisten la clindamicina.

La aparición de resistencia a antimicrobianos es una consecuencia natural del proceso evolutivo ante la mayor presión de selección por parte de la quimioterapia. La resistencia de los patógenos responsables de las ITS no se limita a los betalactámicos naturales sino que incluye fármacos sintéticos como las fluoroquinolonas. La comprensión precisa de los mecanismos de acción de los antibióticos y de la aparición de resistencia es necesaria para modificar los fármacos existentes y diseñar compuestos contra nuevos objetivos terapéuticos. Se deben utilizar métodos rápidos, sensibles y confiables para determinar la resistencia de los gérmenes patógenos presentes en las infecciones del tracto reproductivo de cada paciente a los antimicrobianos disponibles lo antes posible, y considerar las tasas regionales de resistencia a fármacos específicos. Los médicos deben tener en cuenta, además, que muchas ITS y vaginosis bacterianas son polimicrobianas, y diseñar así estrategias adecuadas para su tratamiento.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología